《Value in Health Regional Issues》：Cost-Effectiveness of Ribociclib Plus Endocrine Therapy for Premenopausal or Perimenopausal Women With Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer in Thailand
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摘要
目的 评估瑞博西尼联合来曲唑作为泰国绝经前或围绝经期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌女性一线治疗的成本-效果。
方法 研究人员从公共卫生保健角度出发，采用一个包含5个健康状态和2个隧道状态的状态转移（Mark
摘要
目的 评估瑞博西尼联合来曲唑作为泰国绝经前或围绝经期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌女性一线治疗的成本-效果。
方法 研究人员从公共卫生保健角度出发，采用一个包含5个健康状态和2个隧道状态的状态转移（Markov）模型，以28天为周期，在终身时间范围内进行分析。一线无进展生存期（PFS）数据从MONALEESA-7试验的Kaplan-Meier曲线中重建，并使用对数正态参数生存模型进行拟合。转移概率考虑了进展和死亡作为竞争风险。效用值来源于泰国EuroQol 5维（EQ-5D）数据，直接医疗费用基于三级医院的原始数据收集估算（2025年美元）。结局指标包括成本、质量调整生命年（QALY）和增量成本-效果比（ICER）。通过单因素和概率敏感性分析评估不确定性，同时情景分析变化药物价格并纳入亚洲亚组疗效。
结果 瑞博西尼联合来曲唑获得了5.42 QALY，成本为75,324美元，而单用来曲唑为4.06 QALY，成本为9,020美元，ICER为每QALY 48,753美元，高于泰国每QALY 4,842美元的支付意愿阈值。ICER对一线无进展状态效用、瑞博西尼购置成本和贴现率最为敏感。应用MONALEESA-7亚洲亚组疗效并降低75%的瑞博西尼价格后，ICER降至每QALY 11,621美元。敏感性分析确认了所有情景下ICER的稳健性。
结论 尽管具有临床获益，但在当前价格下，瑞博西尼联合来曲唑在泰国并不具有成本-效果。需要价格谈判以及替代融资或风险分担机制，以在扩大可及性的同时保持预算可持续性。
论文解读文章
**研究背景**
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）亚型占据主导地位。在泰国，乳腺癌发病率持续上升，尤其在绝经前女性中，2020年至2022年患病率从每10万90.34例增至104.67例。治疗目标为改善生存率、生活质量、降低复发风险并减少治疗相关不良事件（AEs）。绝经前女性因卵巢持续分泌激素，治疗策略与绝经后女性不同。泰国2023年国家成人癌症指南推荐他莫昔芬联合卵巢抑制（双侧卵巢切除术）作为一线治疗，芳香化酶抑制剂（如来曲唑）作为二线。而国际指南（如2023年国家综合癌症网络指南）推荐细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂）联合芳香化酶抑制剂作为一线治疗，两国指南差异凸显了本地化经济评估的必要性。瑞博西尼（Ribociclib）是一种选择性CDK4/6抑制剂，在MONALEESA-7试验中显著改善了绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但高昂的购置成本引发可负担性和成本-效果担忧。尽管瑞博西尼已在泰国获批上市，但尚未纳入国家基本药物目录（NLEM），且针对绝经前或围绝经期女性的成本-效果分析尚属空白。本研究旨在评估瑞博西尼联合内分泌治疗（ET）在泰国该人群中的成本-效果，为国家报销决策和价格谈判策略提供依据。
**研究概述**
研究人员基于MONALEESA-7试验数据，构建了一个状态转移（Markov）模型，从泰国公共卫生保健角度评估瑞博西尼联合来曲唑与单用来曲唑作为一线治疗的成本-效果。模型包含5个健康状态和2个隧道状态，采用28天周期和终身时间范围。PFS数据从MONALEESA-7 Kaplan-Meier曲线重建，使用对数正态参数生存模型拟合；转移概率纳入进展和死亡作为竞争风险；效用值来源于泰国EuroQol 5维（EQ-5D）数据，直接医疗费用基于三级医院原始数据收集（2025年美元）。主要结局指标为增量成本-效果比（ICER）。通过单因素和概率敏感性分析评估不确定性，情景分析则变化药物价格并纳入亚洲亚组疗效。研究结果：瑞博西尼联合来曲唑相比单用来曲唑增加1.36 QALY，但增量成本为66,304美元，ICER为每QALY 48,753美元，远高于泰国支付意愿阈值（每QALY 4,842美元）。敏感性分析显示ICER对一线无进展状态效用、瑞博西尼购置成本和贴现率敏感；应用亚洲亚组疗效并降低75%价格后ICER降至每QALY 11,621美元。结论：当前价格下瑞博西尼联合来曲唑在泰国不具有成本-效果，需价格谈判和风险分担机制。
**关键方法**
本研究采用的关键技术方法包括：① 状态转移（Markov）模型，含5个健康状态（一线无进展、二线无进展、三线无进展、进展后姑息治疗、死亡）和2个隧道状态，周期28天，终身时间范围（30年），成本与效用按3%年贴现率折算。② 生存数据重建：从MONALEESA-7试验Kaplan-Meier曲线提取伪个体患者数据，使用对数正态参数生存模型拟合一线PFS，二线和三线PFS基于文献中位数PFS按指数假设估算。③ 竞争风险框架：允许无进展状态直接向死亡转移，转移概率来自FDA审查材料（一线）和NICE TA214报告（二线）等。④ 效用值来自泰国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（2024年）EQ-5D访谈，效用值分别为0.91（一线无进展）和0.76（进展后）；不良事件（AEs）致用值来自文献。⑤ 直接医疗费用（2025年美元）基于三级医院电子病历和标准成本清单，采用自下而上法估算，包括药物费、门诊/住院费、不良事件管理费和姑息治疗费；瑞博西尼剂量调整参考泰国真实世界CEPRA研究数据。敏感性分析包括单因素、概率（10,000次蒙特卡洛模拟）和情景分析，后者变化视角、贴现率、时间范围、效用值、亚洲亚组疗效和药物价格。样本队列来源为MONALEESA-7试验纳入的绝经前或围绝经期女性（平均年龄43岁，HR+/HER2-晚期乳腺癌，无内脏危象，未接受过CDK4/6抑制剂）。
**研究结果**
**成本构成分析**
瑞博西尼联合内分泌治疗（ET）组终身患者成本为75,324美元，ET单用组为9,020美元，增量成本66,304美元。瑞博西尼购置成本占增量成本的95.3%（63,202美元），占总成本的83.9%。其他成本如门诊费用（5,882美元，7.8%）和后续治疗及姑息治疗费用（4,524美元，6.0%）占比较小。
**生存分析**
基于模型重建的PFS曲线，瑞博西尼联合ET组中位PFS为27个月，ET单用组为15个月；中位OS分别为58个月和39个月。亚洲亚组分析中，瑞博西尼联合ET组中位PFS为35个月，ET单用组为13个月；中位OS分别为70个月和38个月，组间差异更大。终身时间范围内，两组患者大部分生存时间处于无进展状态（瑞博西尼组97.0%，ET单用组95.9%），其中瑞博西尼组一线无进展占比59.8%，ET单用组二线无进展占比48.7%。
**基础案例分析**
瑞博西尼联合ET组预期生命年（LY）为6.45年，ET单用组为4.99年；质量调整生命年（QALY）分别为5.42和4.06，增量获益1.36 QALY。ICER为每QALY 48,753美元，超过泰国支付意愿阈值（每QALY 4,842美元）十倍以上，表明当前价格下瑞博西尼联合ET不具有成本-效果。
**敏感性分析**
龙卷风图显示ICER对一线无进展状态效用、瑞博西尼购置成本和贴现率最敏感，变化范围从每QALY 39,459美元至62,551美元。概率敏感性分析（10,000次模拟）确认瑞博西尼联合ET始终增加成本和效果，但在泰国支付意愿阈值下成本-效果概率低于1%。
**情景分析**
采用社会视角对ICER影响微小。使用Weibull分布拟合一线PFS使ICER升至每QALY 58,151美元；缩短时间范围至5年或10年使ICER分别升至89,947美元和64,452美元；5%贴现率使ICER升至51,907美元。替代效用值（Lloyd等或Hudgens等）使ICER升至60,276美元至64,373美元。排除不良事件成本和致用值影响微小。应用MONALEESA-7亚洲亚组疗效使ICER降至每QALY 39,785美元；降低瑞博西尼价格25%、50%、75%分别使ICER降至37,135美元、25,517美元、13,899美元。联合亚洲亚组疗效和价格降低情景下，ICER进一步降至30,397美元（25%降价）、21,009美元（50%降价）和11,621美元（75%降价）。社会视角分析显示，瑞博西尼策略的经济负担主要集中在一线购置成本，直接非医疗成本和间接成本占比极小（0.5%）。
**讨论与结论**
讨论指出，尽管MONALEESA-7试验显示瑞博西尼联合ET显著改善PFS和OS，但在泰国当前价格下不具有成本-效果。ICER的主要驱动因素为一线无进展状态效用和瑞博西尼购置成本。患者大部分生存时间处于无进展状态，但瑞博西尼组一线无进展时间更长，而ET单用组因早期进展导致二线无进展时间更长。效用值来自泰国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者EQ-5D数据，与文献一致，但替代效用值仍使ICER升高，表明结论稳健。瑞博西尼成本占增量成本绝大部分，需约94.5%的价格降幅才能达到泰国支付意愿阈值。5年逐步替代模型估算，若将ET单用逐步替换为瑞博西尼联合ET（10%至50%使用率），可额外增加约373名幸存者和404.64 QALY，但需额外投入4,620万美元医疗预算。本研究结果与巴西、加拿大、中国、新加坡、美国等既往研究一致，但两篇美国及土耳其研究认为瑞博西尼具有成本-效果，反映本地成本结构和支付意愿阈值的影响。研究优势包括使用重建伪个体患者数据和竞争风险框架，提高了估计准确性。局限性包括：基于严格RCT数据，真实世界结果可能不同；MONALEESA-7纳入新发转移和复发晚期疾病，若疗效因疾病表现或既往ET暴露而异，可能低估新发和ET初治患者的疗效；部分效用、致用值和死亡率输入来自不同来源；对照组采用双侧卵巢切除术（符合泰国NLEM标准），而非药物性卵巢抑制（戈舍瑞林未纳入NLEM），结果需在泰国报销背景下解读；仅纳入3-4级AEs，可能低估不良事件负担，但敏感性分析显示影响微小。
**结论**
研究人员得出结论，尽管瑞博西尼联合ET显著延长了PFS和OS，但作为泰国绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌女性的一线治疗，在当前价格下不具有成本-效果。这些发现为医疗支付方和政策制定者提供了实用证据，以指导价格谈判、报销决策以及未来真实世界结局的研究。
