《World Journal of Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery》：Effects of Obstructive Sleep Apnea on Personality and Temperament: A Cohort and Mendelian Randomization Study
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目的：阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）与神经认知损害相关，但其与人格特质的因果关系仍知之甚少。本研究利用队列数据和遗传数据探讨OSA与人格之间的关联及因果关系。
方法：本研究纳入接受整夜多导睡眠监测（polysom
目的：阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）与神经认知损害相关，但其与人格特质的因果关系仍知之甚少。本研究利用队列数据和遗传数据探讨OSA与人格之间的关联及因果关系。
方法：本研究纳入接受整夜多导睡眠监测（polysomnography, PSG）的成人。采用艾森克人格问卷（Eysenck Personality Questionnaire, EPQ）评估人格特质，该问卷评估外向性、神经质、精神质和掩饰性量表。根据艾森克理论，将受试者分为抑郁质、胆汁质、黏液质和多血质四种气质类型。利用FinnGen数据库的全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）数据进行双向孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析以推断因果关系。采用逆方差加权（inverse-variance weighted, IVW）法作为主要分析方法，并进行敏感性、多效性和异质性分析以验证结果。
结果：共纳入233名受试者。OSA与神经质（p = 0.020）和精神质（p = 0.047）显著降低相关。外向性和掩饰性评分无显著差异。MR分析显示OSA对神经质降低存在适度因果效应（p = 0.023–0.030），而队列数据显示随着OSA严重程度增加，气质类型从抑郁质向胆汁质/多血质转变（p < 0.001）。
结论：OSA可能导致神经质降低和气质改变，提示在OSA管理中需要进行心理筛查。由于MR效应量适中且存在潜在异质性，在解释因果关系时应谨慎。
总结：阻塞性睡眠呼吸暂停与神经质降低和气质特征改变相关。孟德尔随机化提供了阻塞性睡眠呼吸暂停导致神经质降低的适度因果证据，支持在OSA管理中进行心理筛查。
**论文解读：阻塞性睡眠呼吸暂停对人格与气质的影响——基于队列与孟德尔随机化的整合研究**
**一、研究背景与科学问题**
睡眠呼吸障碍是睡眠障碍疾病的重要组成，其中阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）在全球范围内的总体患病率介于9%至38%之间，影响近十亿人，构成了沉重的全球健康负担。OSA以夜间反复发作的低氧血症和交感神经活动增强为主要特征，其上游病理机制为上气道阻塞，进而导致睡眠碎片化，并可能诱发神经炎症与氧化应激。慢性间歇性低氧可进一步导致神经炎症、氧化应激和神经退行性改变， contributing to 认知与情感功能障碍。因此，未经治疗的OSA与包括人格和认知损害在内的精神健康障碍密切相关。
然而，尽管既往研究提示OSA与人格问题之间存在关联，但关于OSA与人格特征之间关系及因果性的可靠证据仍然匮乏。传统观点多将OSA与抑郁、焦虑等负性情绪症状相联系，但近期部分研究发现随着OSA严重程度增加，焦虑和抑郁评分反而下降，这一矛盾提示OSA与情绪及人格特质之间的关系可能比既往认知更为复杂。此外，既往研究多受限于混杂因素和反向因果的干扰，难以确证二者间的因果方向。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）利用减数分裂过程中遗传变异的随机分配，能有效降低混杂和反向因果的偏倚，为推断暴露与结局间的因果关系提供了有力工具。
基于上述背景，本研究旨在：(1) 利用队列数据刻画不同OSA严重程度下的人格差异；(2) 通过双向MR分析评估OSA与人格特征之间的因果方向，以期克服既往研究中混杂因素和反向因果的局限，为OSA相关神经行为变化的机制探讨及临床心理筛查提供循证依据。
**二、研究设计与关键技术方法**
本研究整合了临床队列与遗传流行病学两种研究设计。临床队列部分纳入2022年6月至10月期间在北京同仁医院接受整夜多导睡眠监测（polysomnography, PSG）的成人233名（男性190人，女性43人），年龄20–64岁，依据呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index, AHI）分为原发性打鼾（PS, AHI<5, n=49）、轻中度OSA（5≤AHI<30, n=103）和重度OSA（AHI≥30, n=81）三组。排除标准包括精神科合并症、精神药物使用史、酗酒、既往脑部手术、严重心血管疾病及既往OSA治疗史。所有PSG数据均依据美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine, AASM）标准进行判读，睡眠诊断依据国际睡眠障碍分类第三版（International Classification of Sleep Disorders-3, ICSD-3）。人格特质采用中国版艾森克人格问卷简式量表（Eysenck Personality Questionnaire-Revised, Short Scale for Chinese, EPQ-RSC）评估，包含外向性、神经质、精神质和掩饰性四个维度，原始分换算为T分，并依据钱氏等研究建立的年龄和性别校正常模进行校正。气质类型基于艾森克理论以外向性和神经质二维模型划分。
遗传分析部分采用双向MR设计。OSA的遗传工具变量来自FinnGen研究的GWAS汇总数据（16,761例OSA病例，201,194例对照），人格特征的GWAS汇总数据来自Integrative Epidemiology Unit（IEU）OpenGWAS项目。工具变量筛选标准为全基因组显著性阈值p<5×10??，并剔除连锁不平衡（r2<0.001，10,000 kb窗口）及最小等位基因频率（MAF=0.01）以下的SNP。采用逆方差加权（inverse-variance weighted, IVW）法作为主要分析策略，加权中位数法和MR-PRESSO法用于敏感性验证，MR-Egger截距检验评估定向多效性，留一法（leave-one-out）分析评估单个SNP对因果估计的影响。
**三、主要研究结果**
**3.1 受试者基线特征**
最终队列共纳入233名受试者。与PS组相比，轻中度和重度OSA组的年龄、男性比例、颈围、体质指数（body mass index, BMI）、Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）评分均显著升高（p<0.001）。睡眠相关指标方面，随着OSA严重程度增加，AHI、 arousal index（AI）、氧减指数（oxygen desaturation index, ODI）显著升高，平均血氧饱和度（SPO2）和最低血氧饱和度（LSAT）显著降低，睡眠期间平均心率（HR）亦显著增加（p<0.001）。
**3.2 人格特征比较**
队列数据分析显示，神经质和精神质评分随OSA严重程度增加而显著降低（神经质：p=0.020；精神质：p=0.047）。外向性评分随严重程度呈非显著性增加趋势（p=0.33），掩饰性评分无显著变化（p=0.45）。值得注意的是，精神质评分虽总体在OSA组较原发性打鼾组降低，但重度OSA组较轻中度组出现轻微回升，呈现非线性模式而非严格的单调递减。神经质评分则随严重程度增加呈现逐渐下降趋势。
**3.3 气质类型分布**
以外向性为横轴、神经质为纵轴将受试者分为四种气质类型。主成分分析（principal component analysis, PCA）显示各严重程度组间存在较大重叠，但可观察到随OSA严重程度增加向高外向性、低神经质方向的轻微偏移。卡方检验结果显示，气质类型分布随OSA严重程度显著变化（p<0.001）：抑郁质比例从42.9%降至26.2%和21%，胆汁质从10.2%升至24.3%和14.8%，黏液质从16.3%升至28.4%，多血质从30.6%升至36.9%和35.8%。整体呈现抑郁质减少，胆汁质、黏液质和多血质增加的趋势。
**3.4 孟德尔随机化因果推断**
基于IVW法的正向MR分析显示，OSA对神经质存在显著的因果效应，三个神经质GWAS数据集均支持这一发现：Neuroticism || id: ebi-a-GCST003770（OR=0.95; 95% CI, 0.91–1.00; p=0.030）、Neuroticism || id: ebi-a-GCST005327（OR=0.98; 95% CI, 0.96–1.00; p=0.023）和Neuroticism || id: ieu-a-1007（OR=0.95; 95% CI, 0.91–1.00; p=0.030）。尽管效应量适中，但敏感性分析显示存在异质性（Q=18.3, p=0.03），未检测到显著多效性（Egger截距p=0.12）。OSA对外向性显示非显著的正向因果效应（OR=1.53; 95% CI, 0.50–4.65; p=0.452）。MR-PRESSO分析未提示需校正离群SNP（所有Global-Test p>0.05）。反向MR分析在调整失眠和日间嗜睡等潜在混杂因素后，未发现人格特征对OSA的显著因果效应。
**四、讨论与结论总结**
本研究发现OSA与神经质和精神质降低相关，气质类型随疾病严重程度从抑郁质向其他类型转变，MR分析为OSA导致神经质降低提供了适度因果证据。这一发现与既往将OSA与负性情绪相关联的传统观点形成对比，但与部分近期研究一致：例如So等发现OSA患者更可能表现为低神经质、低精神质和高外向性，Bjorvatn等亦报道失眠主诉的患病率随OSA严重程度增加而降低。研究者提出，慢性间歇性低氧可能通过干扰边缘系统功能、破坏杏仁核–海马–前额叶皮层网络中的单胺能平衡和突触可塑性，导致恐惧加工迟钝和情绪反应性降低，从而部分解释了神经质随OSA严重程度增加而下降的现象。此外，慢性低氧还可下调缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）通路，该通路参与情绪调节，可能构成低氧缓解焦虑和抑郁的分子基础。
研究者同时指出OSA和心理健康问题是全球疾病负担的重要组成部分，并强调本研究结果对临床实践的启示意义：鉴于OSA患者可能呈现非典型情绪表现（如情感淡漠），在OSA管理中纳入心理筛查十分必要。然而，临床队列中OSA采用PSG定义（AHI≥5次/h），而FinnGen GWAS依赖基于常规临床记录的ICD-10诊断编码，两种表型定义虽相关但不完全等同，ICD编码可能优先捕获临床识别或症状更明显的病例，这种表型异质性可能引入非差异性错分，导致MR因果估计向零值方向偏倚，这或可解释观察到的适度效应量。
研究局限性包括：总体样本量适中，重度OSA组样本量相对较小，可能限制检测人格特质细微差异的统计效能；单中心设计可能限制结果的普适性；MR分析基于有限的全基因组显著SNP，效应量较小，统计效能受限，结果应视为探索性；未测量的混杂因素（如种族、饮食习惯）无法完全排除；掩饰性、精神质和外向性的遗传数据相对稀缺，限制了对这些特质的全面因果推断。
综上所述，这项整合性研究提供了OSA与神经质降低及气质特征改变相关的新证据，MR分析提供了适度因果支持。研究结果强调了在OSA管理中纳入心理筛查的重要性，并为OSA相关神经行为改变的后续研究提示了潜在通路方向。
