综述：某些环境毒物引发人类疾病的氧化应激和炎症代谢途径

《Toxics》：The Oxidative Stress and Inflammatory Metabolic Pathways of Some Environmental Toxicants Inflicting Human Disorders

　　

多种类型的环境毒物通过肠道微生物失调直接或间接改变人类代谢组学，扰乱免疫稳态。能够产生这些直接和间接效应的环境毒物包括重金属、农药、除草剂、多氯联苯（PCB）同系物和内分泌干扰化学物。研究人员综述了一些不同毒物诱导的细胞和分子事件，以及它们对免疫稳态的潜在加性、协同和拮抗效应（增加促炎免疫细胞活化并抑制免疫调节），从而导致系统性氧化应激（OS）。由于人类在一生中不同程度地暴露于无数化学物质和环境因素，将特定诊断与任何单一毒物或暴露相关联具有挑战性，这通常是连接环境暴露与健康结果的关键挑战。然而，许多毒物具有共同的机制效应——OS。由于累积暴露和免疫衰老（immunosenescence），毒物的效应随着年龄增长更加明显，并伴有称为“炎症老化”（inflammaging）的慢性低度炎症。毒物的细胞和分子机制包括钙流改变、线粒体功能障碍以及损伤相关分子模式（alarmins）水平升高，从而触发炎症反应，并可能促进自身免疫和神经系统疾病。OS将针对病原体和癌症的1型免疫偏向于针对自身抗原的2型免疫反应（自身免疫）。毒物可能直接作用于诱导这种偏向的先天性和适应性免疫细胞，或者可能改变部分肠道微生物物种和菌株及其代谢物的产生，从而间接影响全身免疫。后一种毒物影响需要对微生物代谢物的差异结构和活性进行代谢组学分析。研究人员综述并讨论了OS和炎症破坏免疫稳态导致疾病的破坏性效应。强调了需要精心设计的研究以实现暴露和相关效应的标准化比较，并指出了其现实世界的局限性。

1. Introduction
环境毒物暴露加速了衰老相关的免疫功能下降，并增加自身免疫疾病发病率。这些毒物通过影响微生物组-肠-脑轴（MGBA）调节心血管、内分泌和免疫系统。物理和心理压力（如寒冷和束缚应激）可抑制抗李斯特菌感染免疫，其效应类似于重金属铅的机制，并可能产生加性或协同作用。此外，外源性压力与青少年焦虑、抑郁的流行率上升相关，因其诱导内源性代谢物如炎性小体产物以及色氨酸代谢的犬尿氨酸和血清素途径。尽管免疫功能的下降与累积毒物暴露和衰老相关病理（包括传染病、自身免疫病和免疫器官癌症）有关，但细胞和有机体衰老的成因可能涉及遗传和终身环境暴露史，影响细胞代谢和器官间通讯。本综述聚焦于氧化应激（OS）和神经内分泌免疫（NEI）网络的细胞和分子参数。环境毒物影响免疫细胞的硫醇和功能，通过消耗谷胱甘肽（GSH）并诱导氧化剂和应激相关神经递质，改变免疫应答。图1（已省略）展示了“NO解偶联”、氧化剂/抗氧化剂及色氨酸-犬尿氨酸途径通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）消耗色氨酸导致免疫抑制。环境毒物诱导的应激和氧化剂使免疫偏向并削弱。

1.1 Methods and Materials
本叙述性综述通过Google和PubMed资源进行。使用的关键词包括“环境毒素和氧化应激”、“氧化还原变化（Ox > Red）与衰老”、“毒素”和“自身免疫”。然后按三个主题组织：炎症和衰老的系统效应、OS与免疫、以及环境应激和氧化还原对免疫细胞和健康的影响。

1.2 Inflammation and Aging
抗原特异性免疫下降的原因尚需明确：是老年人群中炎症介质增加导致免疫功能障碍，还是炎症是年龄相关有毒代谢物累积的后果？许多与炎症过程相关的疾病随年龄增长而流行，但如何与衰老过程关联仍待研究。例如，促炎细胞因子IL-6与年龄正相关，但在小鼠感染模型中，高细菌负荷下血清IL-6和应激激素皮质酮指数上升，淋巴细胞数量下降，但这不能证明IL-6导致免疫细胞衰老。百岁老人中促炎细胞因子升高提示，应对炎症的能力可能比控制炎症更关键。由于炎症与OS密切相关，需评估其机制联系：淋巴细胞对OS高度敏感，而单核细胞和中性粒细胞（产生氧化剂）相对耐受。OS机制影响抗原特异性免疫的下降，包括初始T细胞的可用性及其对新抗原的反应。先天免疫在老年人中因IDO的产生和活性氧（ROS）替代一氧化氮（NO）的“解偶联”而下降，干扰T和B细胞发育。四氢生物蝶呤（BH4）作为NO合酶及酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅因子，与GSH水平相关，两者均因氧化还原变化而下降。BH4的丢失部分导致NO解偶联和IDO活性增加，并与心血管疾病和神经精神疾病相关。年龄相关的细胞能量下降（ATP减少）和细胞内氧化剂（H₂O₂和˙NO）增加提示线粒体功能障碍可能是衰老生物学和化学的核心，而环境毒素已知影响线粒体功能。

1.3 OS and Immunity
细胞硫醇蛋白影响膜脂域，而OS通过脂质过氧化改变质膜（PM）脂质组成，可被二次有机气溶胶（SOA）毒物引发。因此，细胞硫醇的消耗可通过重构淋巴细胞和抗原呈递细胞（APC）的PM脂质和蛋白（受体及胞内信号转导回路）导致免疫调节，改变与APC相关的早期信号转导事件（G₀→G₁）。OS后膜脂质的重排常伴随热休克蛋白（HSPs）的细胞外表达，HSP70可增加Treg活性并抑制抗原呈递，但也激活先天免疫细胞释放炎症细胞因子。蛋白二硫化物交换受氧化还原变化影响，可改变TACE/ADAM-17金属蛋白酶活性，影响TNF、TNFR和L-选择素的释放。然而，并非所有免疫活动随应激蛋白诱导或年龄增加而均匀下降：CD8⁺T细胞下降快于CD4⁺T细胞，而先天和体液免疫（主要为B细胞和Th₂细胞活性）比其他T细胞功能更持久。事实上，先天细胞炎症的增强部分导致了抗原特异性免疫的下降。具有不同GSH水平的巨噬细胞差异激活淋巴细胞亚群，产生不同细胞因子和免疫应答。年龄相关的累积毒物和年龄本身导致老年人氧化还原变化，包括NO和ROS失衡、BH4和GSH下降、应激诱导的去甲肾上腺素及氧化还原酶活性降低，这些变化均与抗原特异性免疫下降相关。T细胞激活所需的信号事件也受硫醇调节，包括通过Lck、磷脂酶Cγ₁（PLCγ₁）和多种激酶的CD4信号。TCR/CD3/CD4或CD8复合物的蛋白跨膜域构象影响其与膜内酶、胞质伴侣（如Lck）和脂质域的关联。CD4的胞内和胞外硫醇影响激活，CD45家族和L-选择素也通过硫醇变化参与T细胞激活。膜结构/流动性的改变影响淋巴细胞激活，胆固醇（膜结构调节剂）可修饰抗原特异性呈递，其可用性取决于与年龄相关的HDL/LDL变化和代谢综合征。多种具有免疫调节潜力的酶受硫醇调节，包括腺苷酸环化酶、5-核苷酸酶、胰岛素受体和Na⁺/K⁺ATP酶。淋巴细胞运输功能在G₁期早期开始变化，硫醇调节影响多个早期激活事件。Na/K-ATP酶活性在老年人淋巴细胞中降低，膜电位变化反应性减弱，核苷酸池、激酶活性、蛋白磷酸化模式和G蛋白参与均受年龄修饰。淋巴细胞激活和增殖受细胞表面硫醇、总硫醇和GSH影响。谷氨酸半胱氨酸连接酶（GCL）编码基因GLCLC和GLCLR的多态性可能部分解释老年人衰老速率的差异。细胞硫醇也影响淋巴细胞的磷脂和核苷酸组成。毒物的作用机制包括紊乱氧化还原状态、产生炎症介质、表观遗传改变、屏障恶化和线粒体功能改变，硫醇在其中起经典调节作用。这些细胞、生化和遗传修饰可能导致自身免疫疾病。毒素本身可结合蛋白产生新表位，诱导免疫系统将自身成分视为外来物，如瓜氨酸化和氨甲酰化产生自身抗体和免疫复合物，参与类风湿关节炎。除Th₁-Th₂失衡外，Th₁₇和调节性T细胞（Treg）在狼疮中发挥影响，Th₁₇增强炎症，Treg丢失则加剧细胞介导免疫（CMI）和抗体介导免疫（AMI）之间的失衡。

1.4 Environmental Stresses and Redox Effects on Immune Cells and Health
化学、物理和心理应激被认为导致神经内分泌免疫（NEI）网络失衡，进而引发氧化应激和炎症，这在老年人中更常见且更敏感。环境应激加剧年龄相关的代谢变化，包括神经递质产生降低、一氧化氮合酶（NOS）活性调节改变，导致ROS增加和细胞硫醇丢失。这些氧化还原状态的变化被认为降低抗原特异性免疫，并与年龄相关合并症（如心血管疾病、2型糖尿病和关节炎）有关。在中老年小鼠研究中，暴露于空气纳米颗粒物（nPM）后，肺、肝和小脑中核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）依赖性抗氧化酶的激活下降，包括谷氨酸半胱氨酸连接酶（GCLC和GCLM亚基）、血红素加氧酶1（HO-1）和NADPH:醌氧化还原酶1（NQO1）。nPM效应与增强或夸大的炎症反应相关，提示其在nPM相关心肺疾病中起核心作用。Nrf2依赖性抗氧化反应是巨噬细胞对抗氧化刺激（包括颗粒物）的保护机制。氧化应激和衰老与自身免疫活性增加有关，尤其是体液（抗体介导）自身免疫。尽管B细胞总体上比T细胞具有更高的硫醇敏感性，但B细胞和Th₂细胞活性似乎比某些T细胞功能更持久，这强调了研究衰老和氧化敏感性的分子基础的必要性。APC上的氧化应激使Th₂发育占优势，主要与IL-12产生减少有关，且需进一步考虑高GSH（M₁）和低GSH（M₂）巨噬细胞比例对衰老的调节作用。IL-4促进Th₂活性并降低巨噬细胞GSH，从而增加M₂（氧化型巨噬细胞或替代激活型）数量。静息巨噬细胞通过释放质子供体（如半胱氨酸或GSH）辅助T细胞增殖，而活化巨噬细胞释放更多氧化剂并具有抑制性。毒性代谢物破坏巨噬细胞对T细胞的氧化还原调节。环境毒物暴露的增加被认为是自身免疫病、哮喘和感染发病率上升的主要因素。许多不同毒物通过OS影响免疫导致免疫紊乱。胞质和脂质ROS增加（铁依赖性程序性细胞死亡，称为铁死亡）也可导致自身免疫疾病。此外，环状GMP-AMP合酶（cGAS）刺激干扰素基因（STING）信号轴（cGAS-STING）检测胞质核酸并协调针对病原体和内源性DNA损伤的先天免疫反应，导致炎症性疾病。

1.5 Exposures, Context and Study Design Issues
实际检测各类暴露、氧化应激及相关免疫反应和毒性具有挑战性。许多结果基于精心设计的小鼠队列或细胞系，在高度受控实验环境中研究。要将这些结果转化为对人类人群的实用理解，需考虑研究设计和相关统计建模。小鼠和实验室人群中的控制水平（遗传相似性、暴露和暴露时长的严格控制）在人类中通常不可行。建立队列或实验对象时，确保共享相似环境、暴露来源和暴露时机非常困难，常导致样本量有限和统计功效降低。病例对照研究是最合理的方法，从病例组（生理状况和既往暴露已验证）开始，匹配具有相似暴露史但无生理状况的对照组，通常采用2:1或3:1的比例。病例对照研究的分析方法依赖于检测显著比值比或相对风险。队列研究也相关。流行病学和环境研究为结果提供更广泛的解释背景，但执行困难，通常需要基线暴露评估和后续疾病发生（如自闭症或传染病）评估。在老年人群中，社会经济偏差、年龄队列效应和潜在遗传易感性或免疫力可能影响观察数据和汇总统计量（如率、比值比和相对风险）的解释。对于环境风险因素暴露，累积暴露和终身暴露（如体内残留化学物质）可能影响疾病发生，但测量困难。人工智能和机器学习技术有助于关联不同毒物与免疫紊乱，但毒物对肠道微生物的许多影响尚未确认。此外，毒物暴露组合可通过细胞因子、趋化因子和免疫细胞表型更好地评估。

2. Discussion
基础研究已确定氧化应激和衰老影响免疫系统及其他生理状况，尤其在老年人中。以这些发现为基础，在人类受试者中复制结果（考虑多种中介变量）并确定可能的治疗或预防措施是持续挑战。基于小样本量或小鼠及细胞系研究的结果需精心设计的研究来解读。若聚焦于人类年龄队列，需识别和模拟中介变量（如社会经济效应、生活方式、既往暴露和疾病），这需要仔细研究设计，但资源有限。与衰老、免疫系统和对毒物暴露敏感性相关的遗传效应复杂且可能起作用。许多基础研究范围有限，识别个体风险因素而未考虑环境或遗传因素的相关性。未来研究应在更广泛、受控环境中检验这些结果，以推广到更实用的场景。