综述：运动与中枢神经系统衰老及细胞衰老中的 p21 信号传导：情境依赖性与剂量依赖性的关系

《Ageing Research Reviews》：Exercise and p21 Signaling in Central Nervous System Aging and Senescence: A Context- and Dose-Dependent Relationship

　　

摘要
体育锻炼是中枢神经系统（CNS）衰老的一个强力调节因子，但其与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21 (CDKN1A) 的关系既非普遍抑制，也等同于细胞衰老。直接证据仍然稀缺且处于临床前阶段。持续的生理性运动减少了代谢压力、自然衰老和淀粉样蛋白病理模型中海马或皮层的 p21 相关特征。相反，急性跑步机运动暂时增加了海马体 Cdkn1a，而空间转录组学发现内皮细胞 Cdkn1a 在更广泛的运动相关血管年轻化过程中增加。在不良适应的极端情况下，过度游泳导致海马体 p53–p21 持续激活，伴随氧化损伤、细胞凋亡、衰老相关β-半乳糖苷酶活性以及认知障碍。遗传学研究进一步表明，内源性 p21 抑制运动响应的神经干细胞激活，但它们并未证明运动本身能减少 p21。为了调和这些发现，本综述应用了一个基于信号持久性、细胞和亚细胞区室、佐证衰老相关特征以及功能后果的四轴解释矩阵。证据被整合为三种状态：与持久 p21 相关压力减弱相关的生理性运动、暂时性或细胞特异性适应性 p21 诱导，以及以持续 p53–p21 信号传导和组织损伤为特征的不良运动超载。因此，目前的发现更有力地支持运动作为一种预防压力或衰老形态干预措施，而不是作为经过证实的中枢神经系统清除衰老细胞疗法或针对 p21 的疗法。核心问题不仅仅是运动是否增加或减少 p21，而是何时、何地、持续多长时间，以及在哪些细胞和分子背景下，反应反映的是修复、静息、持续性衰老样功能障碍，或向细胞死亡的进展。

引言
中枢神经系统（CNS）的衰老不是一个单一的过程，而是源于线粒体功能、蛋白质稳态、DNA 损伤反应、神经免疫调节、血管完整性、干细胞能力、突触可塑性和系统性代谢之间相互作用的干扰 (Steffan et al., 2025, Voicu et al., 2025, Yava? and Mut, 2023)。运动可以影响所有这些领域 (Kong et al., 2025, Zhang et al., 2026)，通过局部 CNS 适应和全身信号发挥作用。在衰老动物中，自愿跑步和运动条件化血浆改善海马神经发生和认知，而 GPLD1 和聚簇蛋白等循环因子通过外周和脑血管途径介导部分运动反应 (Horowitz et al., 2020, De Miguel et al., 2021)。单细胞研究进一步表明，运动使衰老的海马小胶质细胞向更稳态的状态转变，并减少与年龄相关的 T 细胞积聚 (Chauquet et al., 2024)。综上所述，这些发现表明运动可以改变细胞内在的压力程序以及 CNS 衰老发展的细胞外、免疫和血管环境。

一种可能将这些与年龄相关的干扰与组织功能障碍联系起来的机制是细胞衰老。在增殖系统中，衰老涉及从细胞周期中持久退出，伴随广泛的表型重塑，包括持续性 DNA 损伤信号、染色质和细胞核改变、溶酶体扩张、线粒体功能障碍，以及依赖背景的衰老相关分泌表型 (SASP) (Dimri et al., 1995, Rodier et al., 2009a)。将这一框架应用于 CNS 具有挑战性，因为神经干细胞和祖细胞、胶质细胞、血管细胞和成熟神经元在增殖能力和应激反应生物学上存在根本差异。因此，相同的分子信号可能在一群细胞中表示稳定阻滞，在另一群中表示保护性静息，而在第三群中表示可逆的损伤反应。CNS 中的衰老相关变化因此必须根据细胞身份、持久性以及伴随的分子和功能特征进行解释 (Jurk et al., 2012a, Matias et al., 2022, Kippin et al., 2005)。

这种复杂性对于 p21 尤为相关，其在人类中由 CDKN1A 编码，在啮齿动物中由 Cdkn1a 编码。p21 是生长抑制的 p53 反应性介导因子，也是细胞周期蛋白依赖性激酶的广泛抑制剂，而其与增殖细胞核抗原的相互作用将检查点控制与 DNA 复制和修复联系起来。在成年前脑神经干细胞中，p21 有助于保持相对静息和长期增殖能力；其缺失最初会增加增殖，但随后促进干细胞储备的耗竭。相比之下，在成熟神经元中，持续性 DNA 损伤可诱导 p21 依赖性衰老样表型，其特征为氧化和炎症异常 (Jurk et al., 2012a, Kippin et al., 2005, Xiong et al., 1993a, Waga et al., 1994a, Porlan et al., 2013a)。因此，p21 既非纯粹病理性的，也非普遍保护性的：活性不足可能损害检查点控制和干细胞维持，而持续激活可能伴随未解决的损伤和细胞功能障碍。

在这一生物学背景下，考察运动相关 CNS p21 调节的直接文献出人意料地少且内部存在分歧。持续的跑步机或自愿转轮运动减少了高脂/高果糖海马压力模型 (Lee et al., 2019)、自然衰老大鼠 (Shen et al., 2021) 和雌性 5XFAD 小鼠 (Garcia-Baucells et al., 2026) 中的 p21 相关特征。相反，在健康成年大鼠的最后一次跑步机运动后两小时，海马体 Cdkn1a 表达暂时增加，而在 24 小时未发现可比的变化基因表达谱 (Fernandes et al., 2018)。在老年小鼠中，空间转录组分析还发现特定脑区中内皮细胞 Cdkn1a 增加，尽管存在更广泛的运动相关血管细胞转录组年龄年轻化 (Sun et al., 2025)。在不良适应的极端情况下，过度负重游泳增加了海马体 p53–p21 信号，伴随氧化损伤、细胞凋亡、SA-β-半乳糖苷酶活性和认知障碍 (Sun et al., 2025, Liu et al., 2019, Wang et al., 2023)。这些发现不能通过运动普遍降低 p21 或清除衰老细胞的简单命题来调和。相反，它们表明 p21 的生物学意义取决于运动剂量、细胞区室、反应持续时间、病理背景以及伴随的分子和功能表型。

因此，本综述阐明并批判性地辩论了运动与 CNS 衰老和细胞衰老中 p21 信号传导之间的依赖背景的关系。证据根据 p21 反应的持久性、细胞区室、佐证表型和功能后果进行解释，特别关注生理性运动对持续性 p21 相关压力的减弱、暂时性或细胞特异性适应性 p21 诱导，以及不良运动超载期间持续的 p53–p21 激活。该框架旨在阐明何时运动相关的 p21 调节反映保护与恢复、受控静息、持续功能障碍或向细胞死亡的进展。

章节片段

中枢神经系统中 p21 的生物学功能
当细胞应激稳定 p53 并诱导 Cdkn1a 转录时，经典的 p53-p21 通路被激活。核内 p21 结合细胞周期蛋白 -CDK 复合物，限制视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，并限制 E2F 依赖性细胞周期进程；它还可以结合增殖细胞核抗原 (PCNA) 并修饰 DNA 复制和修复。当损伤可控时，该通路可以提供恢复时间；当损伤持续时，它会导致持久阻滞。重要的是，p21 不是一个
衰老和疾病背景下运动诱导的中枢神经系统 p21 调节
确定的文献数量足以允许研究级别的审查，但也足够异质，简单的投票计数会产生误导。表 1 整合了直接和机制相邻的研究，随后的叙述根据 p21 反应的生物学意义对它们进行比较。最强的直接证据仍然是基于啮齿动物、海马主导和有氧运动的。未发现直接的人体 CNS p21 研究。 (表 1)
衰老中枢神经系统中运动与 p21 调节的联系机制
直接文献仅研究了运动可能调节中枢神经系统 p21 的途径的有限子集。因此，机制解释需要在三个证据水平之间做出明确区分。直接证据指的是在运动后的 CNS 组织中与 p21 或 Cdkn1a 一起测量的通路。背景证据指的是独立的中枢神经系统研究表明运动修改了具有生物学相关性的过程——如炎症、自噬，
为什么运动研究报告了对中枢神经系统 p21 的不同影响？
运动对 CNS p21 的不同影响可能反映了运动剂量、生物学背景、细胞区室、采样时间、分析方法、性别和年龄之间的相互作用。运动剂量不能仅由强度定义；单次持续时间、频率、总体积、进展、模式、自愿与被迫参与、能量可用性和恢复共同决定了生理刺激。因此，被广泛描述为有氧运动的方案可能产生
证据的局限性和未来研究的优先事项
证据基础仍然很小，处于临床前阶段，并高度集中在啮齿动物海马模型中。去重后，只有六篇出版物直接评估了运动相关的 CNS p21 或 Cdkn1a，一项脊髓研究仍然是初步的，三项研究是机制性或遗传学相邻的。没有人类干预直接测量了大脑、脊髓、脑脊液或人源 CNS 细胞中的运动诱导 p21；唯一的人类证据来自横断面

结论
目前的证据表明，运动并没有以均匀有益或有害的方向调节 CNS p21。其生物学意义取决于运动剂量和恢复、病理背景、细胞类型和 CNS 区域、采样时间、分子终点和信号持久性。生理性运动可能通过改善代谢、氧化还原、蛋白质稳态、血管和神经免疫稳态来减少持续性 p21 相关压力，而急性运动或细胞特异性重塑可能

缩写
CNS：中枢神经系统；SASP：衰老相关分泌表型；PCNA：增殖细胞核抗原

伦理批准与参与同意
由于这是一篇综述且没有参与者主动参与，本研究没有必要。

资助
本研究未收到来自公共、商业或非营利资助组织的任何特定支持。

CRediT 作者贡献声明
Ch. S.、P.M.、A.P. 和 M.L. 对文献综述、调查、起草、批判性审查和修改稿件作出了贡献。章节根据各自的专业领域分配。Ch. S. 和 M.L. 监督了这项工作，Ch. S. 此外重新评估了文献，批判性地审查了完整稿件，并实质性地修改和重写了文本。所有作者共同审查、完善并最终确定了手稿，并批准了最终版本

利益冲突声明
没有需要声明的利益冲突。

致谢
不适用。

出版同意
不适用。

陈松 | Paramasivam Muthusamy | Ananthi Pattanimuthu | 刘木源
中国四川省宜宾市 644000，宜宾学院体育与健康科学学院