综述：心血管和脑血管发病机制中的趋化因子：新兴治疗靶点

《Ageing Research Reviews》：Chemokines in Cardiovascular and Cerebrovascular Pathogenesis: Emerging Therapeutic Targets

　　

摘要

CC 趋化因子家族是一组低分子量分泌蛋白，可诱导各种细胞迁移至特定组织。CC 趋化因子也是许多细胞活动的协调者，包括造血、伤口愈合、肿瘤生长和转移、纤维化等。近年来，CC 趋化因子在调节心脑血管疾病的发生和进展中发挥多效性作用，主要通过加剧疾病进程，且其作用在疾病进展的不同阶段有所不同。此外，许多 CC 趋化因子在心脑血管疾病中的表达具有高度特异性。这些 CC 趋化因子可作为预测未来心血管事件的潜在生物标志物。针对 CC 趋化因子缓解疾病的干预策略，如阻断 CC 趋化因子与其受体的相互作用、干扰趋化因子与糖胺聚糖的结合，显示出巨大的应用潜力。在本综述中，我们介绍了 CC 家族的结构、生理功能和调节机制，特别阐述了 CC 趋化因子与心脑血管疾病之间的关联，并回顾了 CC 趋化因子的治疗应用。本综述展示了 CC 趋化因子在心脑血管疾病治疗中的巨大潜力，并提出了未来研究的方向。

引言

心脑血管疾病，如冠心病（CAD）和中风，占全球死亡人数的三分之一，给世界带来了巨大的社会经济负担（Benjamin 等，2018 年，Roth 等，2017 年）。预计到 2025 年至 2050 年间，全球心血管疾病患病率将增加 90.0%，粗死亡率将增加 73.4%（Chong 等，2024 年）。此外，疾病发病年龄年轻化和缺乏有效的治疗方法表明心脑血管疾病的预后不容乐观。心脑血管疾病有许多共同特征，包括血管栓塞、血管通透性改变、急性血管破裂和血管壁损伤（Chi 等，2018 年，Kong 等，2019 年）。同时，这些病理机制极其复杂，包括血管内皮功能障碍、内皮炎症、氧化应激、脂质代谢紊乱、内皮 - 间质转化和内皮衰老（Barton 等，2007 年，Heitzer 等，2001 年，Lawler 等，2017 年， Matthews 等，2006 年，Moonen 等，2015 年）。越来越多的证据表明 CC 趋化因子在这些因素中起关键作用。CC 趋化因子及其受体可能成为治疗心脑血管疾病的新靶点。

作为一类重要的细胞因子，趋化因子是一类低分子量（大部分为 8-10 kDa）的可溶性蛋白质，主要参与调节炎症反应。在小鼠和人类中已鉴定出 50 多种趋化因子（Rollins, 1997）。趋化因子由四个不变半胱氨酸残基定义，这些残基形成二硫键，根据前两个半胱氨酸之间的序列差异分为 CC、CXC、CX3C 和 XC 亚家族。如果前两个半胱氨酸彼此相邻，则称为 CC 趋化因子。由 CC 基序配体 1-28 组成的 CC 趋化因子与 Gαi-蛋白偶联七次跨膜受体（GPCRs）和非典型趋化因子受体（ACKRs）相互作用，调节炎症反应期间的白细胞迁移（Rossi and Zlotnik, 2000）。由于受体结构的微小差异，许多 CC 趋化因子可以与多个受体结合，多个 CC 趋化因子可以与同一个受体结合。例如，CC 基序配体 5（CCL5）可以与 CC 基序趋化因子受体 1（CCR1）、CCR3、CCR4 和 CCR5 结合（Ma 等，2023 年）。CCR1 的配体包括 CCL3、CCL5、CCL17 和 CCL22。在 28 个成员中，单核细胞趋化蛋白 -1（MCP-1/CCL2）、CCL5（RANTES）、CCL17 是研究最广泛的。CCL2 的表达最初是在受有丝分裂原刺激的血液单核细胞中发现的（Yoshimura 等，1989 年）。特别是，CCL2 在动脉粥样硬化斑块内的多种细胞中高度表达，而在正常血管中未检测到其表达（Nelken 等，1991 年）。在遗传性高胆固醇血症动物模型中，由活化血小板释放的趋化因子 CCL5 参与血栓形成后的血管重塑和新内膜形成（Czepluch 等，2016 年）。此外，表达 CCL17 的树突状细胞（DCs）能够招募 T 细胞到动脉粥样硬化部位。CCL17 的基因敲除可以减少载脂蛋白 E 基因敲除（Apo E ^-/-）小鼠主动脉动脉粥样硬化的程度（Weber 等，2011 年）。近年来发现，CCL12 作为一种有害的循环因子，可通过招募巨噬细胞和 T 淋巴细胞等外周免疫细胞到脑损伤部位，加重脑出血（ICH）后血肿周围脑组织的炎症损伤（Huang 等，2020 年）。这些结果可作为强有力证据，证明 CC 趋化因子是调节血管稳态的关键因素。因此，CC 趋化因子与血管稳态之间的关联可为心脑血管疾病的诊断和治疗提供新机遇。

在本综述中，我们首先介绍了 CC 趋化因子的结构和功能。其次，我们阐述了 CC 趋化因子活性和可用性的调节机制，并重点关注 CC 趋化因子在心脑血管疾病中的作用。最后，我们总结了 CC 趋化因子作为心脑血管疾病潜在生物标志物的研究进展及其作为治疗靶点的临床前景。综上所述，本综述旨在阐明 CC 趋化因子与心脑血管疾病之间可能的因果关联，从而为这些疾病寻找可用的临床指标和新型治疗靶点。

章节摘要

CC 趋化因子的结构特征

趋化因子的初级结构由四个不变半胱氨酸残基的序列决定，其中第一个和第三个之间形成二硫键，第二个和第四个之间形成另一个二硫键。在 CC 趋化因子中，前两个半胱氨酸残基彼此相邻。趋化因子的拓扑特征是一个细长的氨基末端（N 末端）无结构域，位于第一个保守半胱氨酸之前（通常 10 个残基），第二个半胱氨酸和

CC 趋化因子的活性

当组织受损时，CC 趋化因子通过精确控制细胞迁移的方向，将白细胞招募到损伤部位（Proudfoot 等，2003 年）。CC 趋化因子通过两种重要的相互作用调节细胞迁移。趋化因子不仅需要与其特定受体结合，还需要与细胞表面的 GAGs 结合才能发挥方向性趋化作用。

如前所述，CC 趋化因子通过与 GPCRs 或

炎症

炎症是身体对损伤或感染的局部防御反应（Medzhitov, 2008）。CC 趋化因子最初被鉴定为白细胞运输的调节者，引导炎症细胞迁移到损伤部位。当身体受伤时，受损组织细胞释放 CCL2 并形成趋化梯度。随后，CCL2 与单核细胞和巨噬细胞等炎症细胞表面的 CCR2 结合，促使这些炎症细胞迁移到

高血压

高血压是影响心血管疾病发展的主要危险因素之一。长期高血压导致终末器官和微血管损伤（Luft 等，1999 年）。VSMCs 的过度增殖是高血压心脏病的重要病理过程。在猪高血压模型中，心肌动脉壁中 CCL2 的表达显著升高（Lin 等，2009 年）。CCL2 介导高血压引起的心肌炎症和纤维化，并导致

CC 趋化因子作为心脑血管疾病的潜在生物标志物

许多 CC 趋化因子在心脑血管疾病中特异性表达，可作为潜在生物标志物预测未来心血管事件。同时，血清或血浆中 CC 趋化因子水平的变化可为评估心脑血管疾病的严重程度和预后提供有效帮助。

CC 趋化因子在预测 CAD 进展中起着重要作用。在一组急性冠脉综合征（ACS）患者的大型队列中，升高的

CC 趋化因子及其受体作为治疗靶点的临床前景

靶向趋化因子信号是治疗心脑血管疾病的有效方法。迄今为止，治疗策略主要集中在阻断趋化子与受体的相互作用以减少炎症反应。基于这一理念，四类拮抗剂受到了广泛关注：中和性单克隆抗体、小分子拮抗剂、天然原始抑制剂和修饰的趋化因子变体。其中，MLN1202、Bindarit（BIN）和 MVC 已进入

总结与展望

作为一种小分泌蛋白，CC 趋化因子可诱导各种细胞迁移至特定组织，并在炎症、纤维化、伤口愈合和肿瘤转移等许多生物过程中发挥关键作用（Dam?s 等，2007 年，Feng 等，2023 年，Li 等，2023 年，Marsigliante 等，2016 年）。大量研究表明，CC 趋化因子在心脑血管疾病中发挥多重作用。因此，本综述重点关注 CC 趋化因子在心脑血管

CRediT 作者贡献声明

J.W. 和 Y.N. 对本工作做出了同等贡献。B.L. 和 Y.Y. 监督了项目并评估了结果。J.W.、Y.N.、H.C.、M.Z、X.W.、H.Z.、Y.X.、Z.Z.、E.L. 和 J.L. 收集并解读了数据。Z.Z. 和 H.C. 提供了一些材料和技术帮助。所有作者均审阅并批准了手稿。

竞争利益声明

作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（82572480 和 82400422）、空军军医大学人才项目（2023JSYX23）、陕西省自然科学基金（2025SYS-SYSZD-087 和 2025JC-YBMS-954）、国家科技高端外国专家引进计划（H20250837）、西安市重点医学研究项目（24YXYJ0010）、唐都医院 2024 年度学科提升计划军事医学研究项目

Jiaxing Wang|Yunfeng Ni|Hui Chang|Mingzhen Zhang|Xiaopeng Wu|Etienne Lefai|Huadong Zhao|Yun Xie|Zhe Zhang|Jiayan Li|Baoguo Li|Yang Yang

中国 西安 太白北路 229 号 西北大学生命科学医学院 心力衰竭创新药物研究西安市重点实验室 710069