《Ageing Research Reviews》：Valine Metabolism in Cardiovascular Disease: Mechanistic Insights and Translational Perspectives
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摘要综合临床研究的证据、实验模型和系统水平分析，我们强调了缬氨酸代谢在心脏功能障碍和疾病进展中的核心作用。最后，我们评估了针对缬氨酸代谢途径的新兴治疗策略，包括饮食调节和基于酶干预，并概述了将这些方法转化为临床实践必须解决的主要挑战。总体而言，本综述考察了将缬氨酸代谢定位为连
摘要
综合临床研究的证据、实验模型和系统水平分析，我们强调了缬氨酸代谢在心脏功能障碍和疾病进展中的核心作用。最后，我们评估了针对缬氨酸代谢途径的新兴治疗策略，包括饮食调节和基于酶干预，并概述了将这些方法转化为临床实践必须解决的主要挑战。总体而言，本综述考察了将缬氨酸代谢定位为连接线粒体功能障碍与心血管病理学的潜在代谢枢纽的新兴证据，同时承认因果关系尚未完全确立，且缬氨酸也发挥重要的生理功能。此外，本综述还强调了其作为心血管疾病（CVD）精准诊断和代谢治疗靶点的潜力。
引言
心血管疾病（CVDs）构成了主要的公共卫生流行病，仍是全球死亡的主要原因，其患病率持续上升（Chong 等，2025，心血管疾病负担及相关风险全球报告，2025）。这一趋势给全球经济系统和医疗基础设施带来了巨大的负担。尽管在阐明驱动 CVDs 的关键机制方面取得了重大进展，但这些疾病背后复杂的病理生理过程仍对临床医生和研究人员构成挑战。例如，虽然已经确定了心力衰竭（HF）和心脏肥大进展背后的许多信号通路，但要区分这些信号级联中复杂的相互作用仍然具有挑战性。越来越多的证据表明，代谢重塑（或代谢重编程）在 CVD 病理生理学中起着关键作用，特别是在心力衰竭、缺血性心肌病、糖尿病心肌病和心脏肥大等疾病中（Wang 等，2024）。
心脏承受着相当高的代谢活性，因为持续的心脏收缩消耗大量的能量。这种 heightened 代谢需求基于心肌细胞的两个关键特征：高密度的线粒体（这些细胞中合成三磷酸腺苷 [ATP] 的主要场所）以及这些线粒体与肌节（能量用于收缩的结构）之间紧密的空间邻近性。值得注意的是，心肌细胞只能储存有限的能量；因此，必须以逐跳的方式产生和供应 ATP，以满足心脏不断变化的能量需求（Ritterhoff 和 Tian，2023）。因此，成年心脏具有两个基本特征：强大的氧化代谢能力和利用广泛碳基底物的能力。这两个特征有助于确保即使在代谢底物可用性波动时也能提供最佳能量供应。除了在能量产生中的公认作用外，代谢中间产物促进生物合成过程，调节蛋白质活性，并调节细胞信号通路（Ferreira 等，2020，Haas 等，2016）。这些与能量无关的功能与 ATP 生成同样重要，进一步复杂化了代谢控制心脏细胞功能的机制。
在这个相当动态的代谢网络中，底物选择和利用在确定心脏能量效率和压力适应性方面起着重要作用（Mericskay 等，2025，Shi 和 Qiu，2022）。除了脂肪酸（FAs）和葡萄糖外，人们对氨基酸代谢作为心脏稳态的重要但以前被低估的调节因子的关注日益增加。新研究表明，支链氨基酸（BCAA）代谢紊乱与代谢不灵活性、线粒体功能障碍和不良心脏重塑密切相关（Choi 等，2024，Mansoori 等，2025）。尽管越来越多的证据将 BCAA 代谢与 CVD 联系起来，但仍有几个相关问题尚未解决。例如，缬氨酸代谢失调作为心脏病理学的因果驱动因素还是次要代谢后果的作用仍不确定；此外，其代谢物，特别是 3-羟基异丁酸（3-HIB），促进脂质重塑、炎症和心脏功能障碍的机制尚未阐明（Mardinoglu 等，2018，Nilsen 等，2020）。此外，目前仍缺乏将缬氨酸代谢与线粒体功能和心脏代谢重塑联系起来的全面框架。
在本综述中，我们总结了阐明心血管疾病代谢重编程的最新进展，优先关注缬氨酸代谢的机制作用。我们阐明了缬氨酸分解代谢失调影响心脏线粒体功能、脂质代谢和炎症信号传导的机制。此外，我们讨论了针对缬氨酸代谢途径的新兴治疗策略，并强调了将这些发现转化为临床实践的挑战。
章节片段
心血管代谢与 CVD 中的 BCAA 代谢功能
我们使用 Web of Science 核心合集全面回顾了文献，涵盖 2000-2024 年期间。为了最大限度地纳入相关研究，我们实施了一种细致的搜索策略，利用各种同义词，详见表 S1。搜索重点放在分类为“文章”或“综述文章”的英文出版物上，结果检索到 810 篇与 BCAA 和 CVDs 相关的文章。使用 Excel 对文献计量数据进行了分析和可视化
脂质代谢
脂肪酸（FAs）构成了成年心脏的主要能量底物，在生理条件下约占整体 ATP 产生的 40%–60%（Actis Dato 等，2024）。在心肌细胞中，FA 利用经过精心协调：循环 FA 被摄取并转化为脂肪酸辅酶 A（CoA），随后被肉碱棕榈酰转移酶 1 转化为酰基肉碱，转运到线粒体中，并重新转化为脂肪酸-CoA 进行β-氧化。产生的
BCAA 代谢：调控、分解代谢途径和中间功能
循环 BCAA 水平受到三个关键过程的严格调控：它们从蛋白水解（蛋白分解）中释放、整合到新蛋白质（蛋白质合成）中以及降解（氧化）（Gotvaldova 等，2024）。BCAA 氧化途径在其末端表现出灵活性：它可以在三羧酸循环期间终止（用于能量产生），或者在较早阶段中止以产生活性中间产物——例如缬氨酸分解代谢物 3-HIB 或前体
缬氨酸代谢：缺陷、脂质稳态、心脏能量和炎症调控
缬氨酸是一种必需 BCAA，作为能量底物和蛋白质合成及骨骼肌生长的关键介质发挥双重作用（Wohlt 等，1977，Selamnia 等，1998）。除了这些核心功能外，它在脂质代谢、心脏能量稳态和炎症中发挥着多方面作用，其代谢失调与 CVD 发病机制密切相关（Mogos 等，1994，Hoffer 等，1997）。缬氨酸和 BCAA 的主要分子途径
缬氨酸的二重性：对心血管和全身健康的影响依赖于情境
缬氨酸约占骨骼肌蛋白质的 7%，是肌肉蛋白质合成所必需的。缬氨酸作为一种不能内源性获得的构建块发挥着关键作用，需要持续的体外摄取以维持细胞完整性。长期膳食补充特定 BCAA 富集混合物（BCAAem，亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、组氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、酪氨酸——比正常日常高出约 5-65%
特定 CVD 中缬氨酸和 3-HIB 的改变
缬氨酸代谢及其关键代谢物 3-HIB 的失调持续出现在多种 CVD 亚型中，新兴证据证实了它们作为生物标志物和治疗靶点的作用（Asakura 等，2025，Weiss 等，2024，Mogos 等，1994）。下面提供了它们在心力衰竭、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病（CAD）和糖尿病心肌病（DCM）中改变情况的详细分析。缬氨酸及其代谢物 3-HIB 在主要 CVDs 中的改变情况是
缬氨酸代谢缺陷的病理机制
缬氨酸与其他 BCAAs，如异亮氨酸和亮氨酸，共享某些初始分解代谢步骤。这些步骤包括以下：（Chong 等，2025）线粒体 BCAT2 的可逆转氨作用，形成 BCKAs，以及（心血管疾病负担及相关风险全球报告，2025）BCKDH 复合物不可逆脱羧。随后的反应产生乙酰-CoA 和琥珀酰-CoA，这对能量产生很重要并支持回补生物合成途径。除了作为
针对缬氨酸代谢治疗 CVDs 的治疗策略
考虑到 BCAA 和 BCKA 水平升高以及心脏 BCAA 氧化受损对心脏代谢、功能和结构的不良影响，临床前和临床研究已经调查了增强 BCAA 氧化和降低循环 BCAA 水平的策略。心血管疾病中的缬氨酸特异性、共享 BCAA 和亮氨酸/异亮氨酸特异性途径总结在表 3 中。关键治疗方法概述如下：
结论与未来方向
越来越多的证据表明，缬氨酸代谢失调是各种 CVD 亚型中普遍存在且具有重要功能意义的因素。缬氨酸及其下游代谢物——包括 3-HIB、BCKAs 和 Pr-CoA——通过在线粒体功能障碍、代谢重编程、炎症和血栓形成方面的协同作用，在疾病发病机制中起着重要作用（Acevedo 等，2024，Dong 等，2016）。有趣的是，循环缬氨酸和 BCAA 衍生的代谢物已被证明是
资金声明
本研究得到了国家自然科学基金委（编号：82500482，编号：82470403）、河南省高校重点研究项目（编号：25B310007）、河南省卫生健康科技创新青年人才项目（编号：YQRC2024008，JQRC2025009）以及河南省青年人才提升项目（编号：2025HYTP080）的支持。
作者贡献
Yang Yang 和 Yi Luan 构思并撰写了手稿并创建了图表。Yi Luan、Ying Luan 和 Yang Yang 贡献于手稿的撰写。Yang Yang、Xing Chen 和 Kaidi Ren 审阅并修改了手稿。所有作者批准了手稿的最终版本。
利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本论文报告的工作。
Yi Luan|Ying Luan|Xing Chen|Kaidi Ren|Yang Yang
郑州大学第一附属医院转化医学中心，中国郑州 450052
