《Appetite》：Interaction among GLP-1 signaling-related genetic variants suggests contribution to the control of appetitive traits among preadolescents
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摘要假说认为 GLP-1 受体激动剂可通过食欲调节部分减少肥胖，但确切机制尚不清楚。我们检查了参与 GLP-1 信号传导的基因中的常见变异，以评估其对青春期前食欲行为的影响。在两项拥有基因分型数据的研究中，来自欧洲血统的 247 名 9-12 岁儿童中，我们选择了 33 个常
摘要
假说认为 GLP-1 受体激动剂可通过食欲调节部分减少肥胖，但确切机制尚不清楚。我们检查了参与 GLP-1 信号传导的基因中的常见变异，以评估其对青春期前食欲行为的影响。在两项拥有基因分型数据的研究中，来自欧洲血统的 247 名 9-12 岁儿童中，我们选择了 33 个常见单核苷酸多态性 (SNPs)，分别来自：1) GCG (编码 GLP-1)，2) PCSK1 (GCG 翻译后加工)，3) DPP4 (GLP-1 降解酶)，和 4) GLP-1R (GLP-1 受体)。我们根据儿童进食行为问卷 (CEBQ) 计算了父母报告的 影响食物摄入的食欲性状综合评分，并应用定量多因子维数缩减 (QMDR) 来搜索候选 SNPs 中与该结果相关的一至四向组合，调整人口统计学和遗传协变量。我们拟合了调整的线性回归模型，以量化由 QMDR 选出的最佳一至四向组合模型所解释的食欲性状方差。置换检验针对零分布评估了这种方差。QMDR 得出的最佳遗传模型是一个四向组合 (检验 t = 3.95)，包括来自 GCG (rs13429709)、PCSK1 (rs156003)、DPP4 (rs17574) 和 GLP-1R (rs2235868) 各一个 SNP。调整的线性回归确定了在综合食欲评分中解释的大量方差 (调整 R2 = 0.212)。在置换检验下，这与 I 类错误 < 0.05 一致。这些发现支持 GLP-1 信号传导参与食欲的内源性控制，并与 GLP-1R 激动剂的临床效应一致。
引言
近几十年来，美国儿童和成人的肥胖患病率增加，导致额外的发病率、死亡率和生产力损失 (Fryar 等，2018, 2020)。解决这些增加的努力在很大程度上并不成功，表明对该疾病的驱动因素和有效干预措施的理解尚不完整 (Heitmann 等，2009)。在早期年龄解决肥胖至关重要，因为患有肥胖症的儿童比没有肥胖症的儿童成年后患肥胖症的可能性大约高出五倍 (Simmonds 等，2016)。
食欲性状如食物反应和饱腹感反应可能作为一种机制，通过它遗传和环境风险共同促成肥胖的发展 (Llewellyn & Fildes, 2017)。环境因素是多方面的，包括食物可获得性和饮食成分、交通和体力活动以及社会经济地位等因素 (Lee 等，2000)。遗传贡献因素同样复杂。捕获常见单核苷酸多态性 (SNPs) 主要效应的全基因组关联研究已确定超过 1100 个独立位点与肥胖有关，多基因风险评分 (PRSs) 包含多达超过 200 万个变异 (Khera 等，2019; Loos & Yeo, 2022; Yengo 等，2018)。我们之前发现多个肥胖多基因风险评分 (PRSs) 与通过儿童进食行为问卷 (CEBQ) 测量的食欲性状显著相关，食欲性状显著介导了 PRSs 与 BMI z 分数之间的关联 (Renier 等，2024)。然而，对于 BMI、食欲性状和进食行为仍存在大量的缺失遗传性 (Llewellyn 等，2008; Loos & Yeo, 2022; van Jaarsveld 等，2014)。
最近观察表明 GLP-1 受体 (GLP-1R) 激动剂在肥胖的医疗管理中可以非常有效 (Garvey 等，2022; Pilitsi 等，2019)。作为对食物摄入的反应，内源性 GLP-1 由胃肠道和大脑中的肠内分泌细胞分泌 (Trapp & Brierley, 2022)。它作用于全身受体，特别是在胰腺胰岛、肠神经系统以及负责控制食欲和奖励通路的多个大脑区域 (Kanoski 等，2016; Pilitsi 等，2019)。虽然许多研究专注于与 GLP-1 信号传导相关的药物靶点的临床意义，但内源性 GLP-1 信号传导变异对肥胖风险的影响尚不清楚，这为更好地理解肥胖的发病机制提供了机会。
与 GLP-1 合成、信号传导和降解相关的基因中的多个变异可能影响食欲的控制 (图 1)。GCG 编码 GLP-1 的前体，可能影响血浆 GLP-1 水平和体脂质量调节 (Brandl 等，2014; Torekov 等，2011)。PCSK1 编码一种前体激素转化酶，用于从蛋白质前体加工具有生物活性的 GLP-1。PCSK1 变异已被证明有助于罕见单基因和常见多基因形式的肥胖 (Ramos-Molina 等，2016)。影响 GLP-1 的半衰期，DPP4 编码一种负责切割 GLP-1 的肽酶 (B?hm 等，2017)。GLP-1R 内的变异可能影响 GLP-1 结合亲和力，有证据表明对 GLP-1R 激动剂的反应可能被这些变异修饰 (Javorsky 等，2016; Jensterle 等，2015)。
我们着手使用假设驱动的方法来确定与 GLP-1 内源性功能相关的基因变异可能与儿童食欲性状的关系。通过有目的地检查这些包含 GLP-1 信号传导前体、加工、信号传导和降解成分的基因，我们旨在确定该系统如何共同贡献于食欲性状。认识到生物系统的交互性质，我们使用了一种计算高效的定量多因子维数缩减方法 (QMDR)，该方法超越了主要效应 (Gui 等，2013)。我们搜索了来自 GCG、PCSK1、DPP4 和 GLP-1R 的 SNPs 之间的最佳一至四向交互模型，以评估该系统对食欲性状的潜在贡献。
章节片段
研究样本
研究样本包括 311 名 9-12 岁儿童，他们在达特茅斯学院的两项已完成研究中提供了遗传数据 (研究 A, n = 122; 研究 B, n = 189)，这些研究从周围社区招募 (Gilbert-Diamond 等，2017; Yeum 等，2023)。相关排除标准包括服用改变食欲的药物。对于这项次要分析，数据包括遗传样本、人体测量数据以及询问人口统计学和食欲的父母完成问卷。
结果
在纳入 QMDR 分析的 247 名欧洲血统参与者中，中位年龄为 10.3 岁，49% 为女性 (表 1)。父母主要是大学或专业学校毕业生 (82.2%)。包括组成完整样本的剩余非欧洲血统参与者 (n = 275) 并没有有意义地改变样本人口统计学特征的分布。综合食欲性状结果遵循正态分布 (Shapiro-Wilk p = 0.610)。
讨论
我们着手确定与 GLP-1 信号传导相关的基因变异可能与通过儿童进食行为问卷 (CEBQ) 的食欲性状综合评分测量的儿童食欲性状的关系。在选择编码和邻近于四个假设有 GLP-1 功能关系的基因的 SNPs 后，我们使用 QMDR 将复杂的一至四 SNP 交互作用缩减为单一两级属性，从而允许高效搜索最佳
利益声明：作者声明没有竞争利益
数据和代码可用性：支撑本分析的数据存档于 dbGaP，phs003550。所使用的 QMDR 方法代码先前已发表，如文中引用，本分析中使用的特定 QMDR 版本更新和用于置换检验的代码可按需提供。
CRediT 作者贡献声明
Lee M. Kaplan: 写作 – 审查与编辑，监督，资源，方法学，资金获取，概念化。Jiang Gui: 写作 – 审查与编辑，监督，资源，方法学，资金获取，概念化。Diane Gilbert-Diamond: 写作 – 审查与编辑，监督，资源，项目管理，方法学，调查，资金获取，数据管理，概念化。Timothy J. Renier: 写作 – 审查与编辑，写作 – 原稿，
未引用参考文献
The 1000 Genomes Project Consortium, 2015.
伦理声明
已从所有参与者或其法律代表那里获得参与研究和发表文章的书面知情同意。已遵守参与者的隐私权利。
本研究的进行符合研究所在地的相关法律、监管框架和指南。本研究已获达特茅斯学院人类受试者保护委员会批准。(批准号 CPHS #23780 和 #30723)
伦理陈述
所有研究方法均获达特茅斯学院人类受试者保护委员会批准 (CPHS #23780 和 #30723)。父母提供了书面知情同意，儿童提供了书面同意。
资助
本研究得到 美国国立卫生研究院 资助 R01HD092604 和 R21HD076097 (来自美国国家儿童 健康 与人类发展研究所 (DG-D))，以及 F30DK138711 (来自美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的奖学金 (TR))。达特茅斯癌症中心 基因组学共享资源得到 5P30CA023108 和 P20GM130454 支持。资助者没有参与研究设计、数据收集和分析、出版决定或准备的
竞争利益声明
? 作者声明他们没有任何已知的竞争经济利益或个人关系，这些可能被视为影响了本论文中报告的工作。
Timothy J. Renier|Diane Gilbert-Diamond|Lee M. Kaplan|Jiang Gui
