在 tau 病小鼠模型中，MR1/MAIT 细胞轴对 tau 病理的起始影响有限

《Brain, Behavior, and Immunity》：The MR1/MAIT cell axis has limited effects on the start of tau pathology in a mouse model of tauopathy

　　

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  PS19/MAIT^CAST 小鼠的 MAIT 细胞数量和活化状态增加。
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  仅增加 MAIT 细胞数量并不会改变 PS19 小鼠的 tau 病理。
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  PS19 小鼠的小胶质细胞和星形胶质细胞中 MR1 表达增加。
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  MR1 缺乏会降低神经元密度，但不影响 tau 病理的进展。
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  MAIT 细胞数量不影响 PS19 小鼠认知缺陷的程度。

引言

几十年来，阿尔茨海默病 (AD) 的研究一直由淀粉样蛋白假说主导，导致与 tau 介导的神经变性相比，更强调淀粉样蛋白 -β (Aβ) 斑块病理（Gulisano 等，2019；Riku 等，2025）。最近，tau 蛋白重新成为治疗关注的焦点，因为 tau 积累往往位于 AD 患者大脑中病理最严重的区域（Bolsewig 等，2024；Riku 等，2025；Teunissen 等，2025）。越来越多的证据表明，免疫机制在疾病发病机制中发挥核心作用，其范围超出了常驻胶质细胞，包括影响中枢神经系统 (CNS) 环境的外周免疫群体（Chen 等，2023；Costa, 2024；Johnson 和 Lukens, 2023）。其中，类先天 T 细胞已成为潜在的目标，因为它们能够影响神经变性病理（Bosch 和 Ulrich, 2026；Chen 等，2023；Wyatt-Johnson 等，2025a, 2024a, 2025b, 2023）。

在各种 tau 病中，T 细胞被发现与小胶质细胞一起在脑病理中发挥重要作用，特别是在疾病晚期（Chen 等，2023；Costa, 2024）。尽管这些 T 细胞主要被定义为 CD8+ T 细胞，但其中许多亚群表达包括 GZMA、GZMB、CD7、IL-17、KLRE1、IL-7R 在内的关键标志物，这些标志物也存在于一种类先天 T 细胞群体——黏膜相关不变 T (MAIT) 细胞中（Chen 等，2023；Costa, 2024；Godfrey 等，2019；Hinks 和 Zhang, 2020）。类先天 T 细胞由兼具先天和适应性免疫特征的专门化淋巴细胞群体组成，包括快速的效应反应和受限的抗原识别。三大类型包括：MAIT 细胞、自然杀伤 T (NKT) 细胞和 γδ T 细胞（Afify 等，2024）。最近在神经退行性疾病中的研究表明，MAIT 细胞和 γδ T 细胞对病理有重大影响（Brigas 等，2021；Fiszer 等，1994；Wyatt-Johnson 等，2025a, 2023）。MAIT 细胞识别由 MHC I 类样分子 MR1 呈递的微生物维生素 B 代谢物，并能产生 IFN-γ和 IL-17 等促炎细胞因子（Shrinivasan 等，2024；Wyatt-Johnson 等，2024a）。γδ T 细胞由其独特的 T 细胞受体链定义，对应激诱导的配体作出反应，是 CNS 疾病中 IL-17 的另一个强有力来源（Wyatt-Johnson 等，2024a）。

在聚焦淀粉样蛋白的 AD 小鼠模型中，也观察到 γδ T 细胞在神经变性过程中在脑膜和大脑中积累，其中它们产生的 IL-17 与突触功能障碍和认知损伤有关（Brigas 等，2021）。在我们之前的工作中，我们发现 MAIT 细胞在聚焦淀粉样蛋白的 AD 5XFAD 小鼠模型的大脑和肝脏中增加（Wyatt-Johnson 等，2024b, 2023）。此外，我们观察到 5XFAD 小鼠模型和人类 AD 患者脑切片中淀粉样蛋白斑块附近的小胶质细胞 MR1 表达增加（Wyatt-Johnson 等，2023）。此外，我们发现与 MR1 + 5XFAD 小鼠相比，MR1 KO 5XFAD 小鼠随着时间推移斑块形成减少，认知表现更好（Wyatt-Johnson 等，2025a, 2025b, 2023）。尽管对研究 CNS 中 T 细胞的兴趣日益增加，但类先天 T 细胞在 tau 介导的神经变性中的作用仍知之甚少。PS19 转基因小鼠模型表达编码突变 tau 蛋白（P301S）的人类基因，再现了 tau 病的关键特征，包括神经原纤维缠结形成、神经胶质增生和进行性神经元丢失（Martinez 等，2025；Yoshiyama 等，2007）。虽然该模型提供了对胶质细胞反应的深刻见解，但 MR1/MAIT 细胞轴在塑造 tau 相关病理和认知中的作用尚未得到充分探索。

在本研究中，我们检查了 MAIT 细胞的丰度可能如何影响 tau 聚焦的 PS19 小鼠模型中的疾病起始。为此，我们将 PS19 小鼠与 MR1 敲除小鼠和 MAIT^CAST 小鼠杂交，后者源自 CAST/EiJ 品系，并在 B6 背景下繁殖了超过 10 代，并选择性地富集了增加的 MAIT 细胞数量（Cui 等，2015）。通过表征三种不同 MAIT 细胞条件下的 PS19 模型（即正常丰度、高丰度和完全没有），我们旨在更好地定义 MAIT 细胞在调节早期 tau 病理和认知结果中的作用。识别 MAIT 细胞在 tau 病中的贡献有可能揭示潜在的治疗干预靶点。

章节摘要

动物和伦理声明

PS19 (Jax 品系号：008169) 小鼠模型被繁殖到 C57BL/6 (B6) 背景下并在整个研究中使用。MR1 缺乏 (MR1 KO) 小鼠，也在 B6 背景下（Priya 和 Brutkiewicz, 2020），由 Daniel Hoft 博士（圣路易斯大学，密苏里州圣路易斯）慷慨提供。MAIT^CAST 小鼠是通过多代将 CAST/EiJ 小鼠与 B6 小鼠杂交产生的。它们拥有更多的 MAIT 细胞，因为它们在 14 号染色体上拥有来自 CAST/EiJ 品系的特定基因座，这

PS19/MAIT^CAST 小鼠表现出肝脏 MAIT 细胞频率和活化升高，但大脑中未出现

为了确定 PS19 小鼠中 MAIT 细胞的丰度和活化状态，对肝脏和大脑组织进行了流式细胞术 (图 1A)。使用经典的 T 细胞活化标志物 CD69 评估 MAIT 细胞活化状态。在肝脏中，MAIT^CAST 基因型的 MAIT 细胞百分比显著增加 [图 1B；主要效应：F(2,70)?=?24.52, p?CAST 背景小鼠中观察到最大的总体扩增。还存在显著差异

讨论

在本研究中，我们调查了各种 MAIT 细胞数量（从无 MAIT 细胞到多约 7 倍的 MAIT 细胞）如何影响 tau 聚焦的 PS19 小鼠模型中的 MR1 表达、tau 病理和认知。我们的研究结果表明，虽然 MAIT^CAST 小鼠表现出 MAIT 细胞频率的稳健增加——特别是在肝脏中——以及大脑中 MR1 表达的区域特异性变化，但这些免疫改变在 7 个月时并未转化为 tau 病理或认知中可测量的变化

CRediT 作者贡献声明

Season K. Wyatt-Johnson: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念化。Sujal Joshi: 调查，形式分析。Maggie Blair: 调查，形式分析。Jay M. Desai: 调查，形式分析。S.M. Mansour Haeryfar: 资源。Cristian A. Lasagna-Reeves: 方法论。Randy R. Brutkiewicz: 写作 – 审阅与编辑，监督，方法论，资金获取，概念化。

资金资助

本工作得到了 阿尔茨海默病协会研究 资助 AARGD-NTF-22-928436 (给 RRB) 和 国立卫生研究院 资助 R01 AG092565-01A1 (给 RRB) 的支持。

竞争利益声明

作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本论文报告的工作。

致谢

我们感谢 J. Yewdell 博士提供 TW2.3 和 2.4G2 杂交瘤，以及 NIH 四聚体核心设施提供加载 6-FP- 和 5-OP-RU 的小鼠 MR1 四聚体。

Season K. Wyatt-Johnson|Sujal Joshi|Maggie Blair|Jay M. Desai|S.M. Mansour Haeryfar|Cristian A. Lasagna-Reeves|Randy R. Brutkiewicz