引言
神经系统和精神障碍是全球残疾、社会经济负担和过早死亡的主要原因且增长最快。全球疾病负担 2021 年分析显示，神经系统疾病合计占约 4.43 亿伤残调整寿命年（DALYs），影响全球约 34 亿人，是自 1990 年以来 DALYs 的主要成因且增长显著（GBD 2021 神经系统疾病合作者，2024）。与此同时，精神障碍仍然是伤残寿命年的主要贡献者，2021 年全球影响约 10 亿个体，最常见的是焦虑症和抑郁症（GBD 2019 精神障碍合作者，2022）。尽管有对症治疗，但未满足的医疗需求依然巨大，这是由于获得有效护理的途径有限，且缺乏可扩展的主要中枢神经系统（CNS）疾病的预防、早期诊断和疾病修饰疗法。这种持续负担凸显了对基于机制和免疫学信息的治疗策略的迫切需求。
程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1; CD279）及其配体 PD-L1（B7-H1; CD274）和 PD-L2（B7-DC; CD273）构成了一个关键的免疫检查点通路，维持自身耐受并限制过度免疫激活（Francisco et al., 2010, Nurieva et al., 2009, Okazaki and Honjo, 2007, Patsoukis et al., 2020, Sharpe et al., 2007）。PD-1 广泛表达于免疫细胞上，包括传统和调节性 T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞和边界相关巨噬细胞；而 PD-L1 和 PD-L2 显著表达于抗原呈递细胞和许多肿瘤细胞上（Agata et al., 1996, Wei et al., 2018, Yamazaki et al., 2002）。PD-L1/PD-L2 与 PD-1 的结合在 T 细胞受体或 B 细胞受体激活的背景下传递抑制信号，从而抑制淋巴细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒效应功能（Agata et al., 1996, Chemnitz et al., 2004）。虽然 PD-L2 与 PD-1 的结合亲和力远高于 PD-L1，但其在中枢神经系统内的表达主要局限于脑肿瘤和内皮细胞，而 PD-L1 广泛表达于多种免疫细胞类型和神经系统疾病背景下（Fu et al., 2020, Pittet et al., 2011）。PD-1/PD-L1 信号通路对于免疫稳态至关重要。然而，肿瘤经常通过 PD-L1 过表达利用它来逃避肿瘤微环境内的免疫监视（Cha et al., 2019, Jiang et al., 2019, Lin et al., 2024, Taube et al., 2012, Yamaguchi et al., 2022）。因此，破坏 PD-1/PD-L1 信号的抗体的开发改变了癌症治疗，开启了新的治疗时代，显著改善了黑色素瘤和非小细胞肺癌等恶性肿瘤的总生存期和反应率，尽管由于 PD-L1 表达等因素存在差异（Chen and Han, 2015, Jiang et al., 2019, Kuol et al., 2018, Lee et al., 2024, Okazaki and Honjo, 2007, Parvez et al., 2023, Yamaguchi et al., 2022）。
除了肿瘤学之外，越来越多的证据表明 PD-1/PD-L1 轴在神经系统中也发挥着重要作用。在中枢神经系统中，PD-1/PD-L1 信号有助于维持免疫稳态并塑造神经炎症反应，表明该通路涉及神经系统疾病的病理生理学——特别是神经退行性疾病和精神障碍。在本综述中，我们超越了逐个疾病的总结，整合了在中枢神经系统（CNS）、周围神经系统（PNS）和循环免疫区室中运作的机制。我们系统地比较了 PD-1/PD-L1 信号如何以依赖于背景、细胞类型特异性以及潜在阶段特异性的方式影响神经炎症和神经功能。然后，我们批判性地评估了在脑病中 PD-1/PD-L1 阻断或激动剂的机遇和局限性，仔细考虑靶区室、疾病阶段、性别、血脑屏障（BBB）完整性。最后，我们概述了在将 PD-1/PD-L1 转化为神经系统和精神障碍治疗靶点之前所需的研究。
