《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：The interaction between the immune system and the autonomic nervous system in the pathophysiology of major depressive disorder: a scoping review
编辑推荐：
重性抑郁障碍（MDD）已被认为与免疫失调和自主神经系统（ANS）功能障碍均有关联，且越来越多的证据表明，这两个系统之间的双向相互作用可能参与抑郁症的病理生理学。然而，现有证据尚未被全面综合，限制了对MDD中自主神经-免疫轴的理解。本范围综述旨在绘制研究MDD中
重性抑郁障碍（MDD）已被认为与免疫失调和自主神经系统（ANS）功能障碍均有关联，且越来越多的证据表明，这两个系统之间的双向相互作用可能参与抑郁症的病理生理学。然而，现有证据尚未被全面综合，限制了对MDD中自主神经-免疫轴的理解。本范围综述旨在绘制研究MDD中ANS与免疫系统相互作用的相关文献，识别评估这种关系的方法，并探讨其对分层的影响。遵循PRISMA-ScR和乔安娜·布里格斯研究所指南，研究人员对截至2026年1月的12个数据库和试验注册库进行了系统检索。合格的研究包括同时检测MDD中ANS功能和免疫标志物的人类研究。数据在三个ANS领域进行综合：儿茶酚胺信号传导、心脏自主神经测量和迷走神经功能。纳入了1989年至2025年间发表的25项研究。关于儿茶酚胺-免疫相互作用的研究报告了儿茶酚胺与炎症标志物之间的正相关和无关联结果，而体外研究则显示了抑制和增强免疫效应。多项研究心率变异性（HRV）的研究报告了炎症标志物与迷走神经介导的HRV指标之间的负相关，尽管许多研究缺乏协变量调整。研究迷走神经功能和迷走神经刺激的研究报告了免疫调节效应，但这些效应因刺激方式、持续时间和参与者分层而异。当前证据表明，ANS功能改变可能与MDD中的免疫失调相关，但结果仍存在异质性。需要采用标准化方法进行更大规模的纵向研究，以阐明这些ANS-免疫相互作用。
1. 引言
重性抑郁障碍（MDD）已成为全球最普遍的精神障碍之一，也是疾病相关残疾的主要原因，构成重大公共卫生挑战。然而，对其潜在机制的理解进展有限，因为具有相同诊断的个体在临床表现上存在显著异质性，提示多种生物学通路可能参与该疾病。识别MDD内更同质的亚组可增强对该疾病特异性病因和生物学机制的理解，并支持开发更有效的个性化诊断和治疗方法。在MDD中广泛研究的生物学机制之一是免疫系统。荟萃分析证据表明，MDD个体显示外周炎症标志物改变、免疫细胞计数异常，以及脑脊液（CSF）中促炎细胞因子水平升高和小胶质细胞激活增加。遗传和转录组学研究进一步指出，共享遗传变异和基因表达通路同时参与免疫激活和抑郁，且炎症基因表达增加与对抗抑郁药反应较差相关。实验研究也支持炎症对MDD的因果贡献：给予细胞因子或炎症挑战可诱导抑郁症状，而抗炎治疗可减轻抑郁症状，尤其是在炎症水平升高的患者中。然而，并非所有患者都表现出这些免疫改变。约30%的MDD诊断者表现出免疫相关抑郁亚型，该亚组通常通过高敏C反应蛋白（hsCRP）水平升高来识别。这些患者常表现出更强的抗抑郁药治疗抵抗、更高的症状负担以及更高的心脏代谢合并症患病率，包括肥胖和代谢综合征。除炎症外，MDD还与自主神经系统（ANS）功能障碍相关。大量研究表明，MDD与心血管疾病发展和进展风险增加相关，自主神经失调被认为是这种关系的关键通路之一。例如，心率变异性（HRV）是反映连续心跳之间时间变化的指标，体现了ANS交感和副交感分支的相互作用，可作为ANS功能的可靠生物标志物。MDD个体一致表现出HRV降低和心率（HR）升高，且严重MDD中变化更明显。其他生理测量也观察到自主神经功能改变，包括静息皮肤电导减弱和应激诱导的皮肤电活动反应减弱，以及皮肤温度节律减弱和不稳定性。累积证据确立了ANS与免疫系统之间的双向关系。例如，交感机制可通过淋巴器官的交感神经支配和免疫细胞上肾上腺素能受体的激活来影响免疫反应。随后，副交感系统通过迷走神经，经由传出迷走神经纤维抑制促炎细胞因子释放，通过烟碱型乙酰胆碱受体，即胆碱能抗炎通路（CAIP）。此外，引入免疫挑战的研究表明，免疫激活反过来可改变ANS功能。鉴于这种已确立的双向关系，ANS-免疫轴的失调可能在MDD的病理生理学中发挥重要作用。因此，本范围综述旨在：（1）绘制现有的临床文献，研究MDD中免疫系统与自主神经系统之间的相互作用，包括这些相互作用与健康对照的差异程度以及与抑郁症状的关系；（2）识别用于研究ANS和免疫功能的方法学方法；（3）探索ANS-免疫测量作为患者分层候选生物标志物的潜力。
2. 方法
2.1. 方案与注册
本范围综述按照乔安娜·布里格斯研究所审稿人手册和系统综述与荟萃分析优先报告条目扩展版——范围综述（PRISMA-ScR）进行。选择范围综述方法而非系统综述，是为了在概念复杂、异质性高且先前综述有限的领域内，对现有证据进行全面综合和映射。综述过程由Arksey和O'Malley最初提出的方法学框架指导，并纳入Levac等人和Peters等人的后续改进。该框架包括五个迭代阶段：（1）确定研究问题；（2）确定相关研究；（3）筛选研究；（4）提取数据；（5）整理、总结和报告结果。最终方案已在开放科学框架（OSF）前瞻性注册。
2.2. 资格标准
综述纳入根据标准化诊断标准（如《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）和《国际疾病分类》（ICD））定义的当前诊断为MDD的参与者（任何年龄/性别，住院和门诊患者）。主要关注MDD以外精神障碍的研究被排除。然而，报告共病精神疾病的研究只要MDD是主要研究诊断即可纳入。研究人员纳入了任何设计的人类原始数据实证研究，以及注册临床试验报告和预印本，前提是它们报告了原始数据。理论性论文、观点文章、综述、荟萃分析、病例报告和病例系列被排除。合格的研究应调查免疫系统功能（如细胞因子浓度、hsCRP）和ANS功能（如HRV、去甲肾上腺素），以及MDD严重程度（如可用），通过经过验证的自我报告量表或临床医生评定量表进行评估。仅考虑以英文发表的研究。
2.3. 检索策略与证据来源选择
初始数据检索在12个信息来源中进行，于2025年3月6日完成。检索了PubMed（包括MEDLINE，通过NCBI）、Scopus、Embase、CINAHL、Web of Science核心合集、CENTRAL、心理学数据库、APA PsycArticles、欧洲PubMed Central预印本（medRxiv、bioRxiv）、ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）。此外，还进行了前后引文追踪以识别更多相关记录。为确保证据基础的时效性，于2026年1月14日使用相同检索策略和资格标准更新了检索。检索策略针对关键概念“重性抑郁障碍”、“免疫系统”和“自主神经系统”，并结合受控词汇（如MeSH、Emtree）与自由文本词。每个来源的完整可重复检索字符串记录在补充文件1中。所有检索结果均导出并按预指定规则在EndNote中去除重复。研究筛选分两个阶段进行。首先，两名独立评审员（ES和KJ）使用Rayyan以盲法模式根据预定义资格标准对去重后的所有记录标题和摘要进行筛选。其次，同一评审员根据纳入标准独立评估潜在合格研究的全文。
2.4. 数据提取与分析
在Microsoft? Excel中开发标准化数据提取表用于数据提取。两名评审员（ES和KJ）独立提取数据并相互验证条目的完整性和准确性。通过共识解决分歧，必要时进行裁决。提取的数据包括文章特征（如文章类型或研究类型）、人群特征（如MDD患者类型）、干预特征和结局（如免疫结局、ANS结局）。
3. 结果
3.1. 证据来源的选择与特征
不同筛选阶段的整体选择过程总结在PRISMA流程图中。跨多个数据库的文献检索共产生27,713条记录。在EndNote中去除重复后，剩余15,543条独特记录，根据预定义纳入和排除标准对标题和摘要进行筛选。其中，15,474条记录被排除，剩余69篇报告符合全文检索条件。13篇报告无法获取，因此56篇文章进行全文筛选，其中31篇因PRISMA流程图详述的具体原因被排除。最终，25项研究符合纳入标准并纳入最终综合。检索结果涵盖1989年至2025年间发表的25项研究。纳入的文章包括不同设计类型的定量研究：13项横断面研究、9项实验研究和3项干预研究。对于每项研究，提取并总结了以下信息：第一作者、年份、组别特征、药物状态、MDD严重程度评估、女性参与者比例、平均年龄、身体质量指数（BMI）、免疫结局、ANS结局以及干预或测量方法。在ANS功能的概念化和评估方式上观察到显著异质性。因此，研究根据自主神经分支和评估水平进行分组，形成三个主要的方法学领域：（1）研究儿茶酚胺信号传导作为交感神经系统（SNS）活动分子指标的研究；（2）使用心脏生理测量（如HR和HRV）作为整体自主神经调节指标的研究；（3）关注副交感神经（迷走神经）功能的研究，通过间接胆碱能标志物和迷走神经刺激（VNS）实验调节进行评估。
3.2. 儿茶酚胺
研究人员识别出11项研究，调查了MDD中儿茶酚胺肾上腺素（E）和去甲肾上腺素（NE）与免疫系统的关系。E和NE是SNS的主要儿茶酚胺，在介导交感活动中发挥核心作用。交感激活调节儿茶酚胺合成，并在交感神经末梢和肾上腺髓质释放儿茶酚胺，肾上腺髓质通过节前交感输入被激活。虽然去甲肾上腺素主要从交感神经末梢释放，但肾上腺素主要是在应激条件下由交感激活刺激肾上腺髓质分泌到血液中。两项研究调查了循环儿茶酚胺或其代谢物与外周炎症标志物之间的横断面关联。一项研究报告了白细胞介素（IL）-6和CRP与NE之间存在显著正相关，但与疾病状态无关；而另一项研究未发现IL-6与儿茶酚胺代谢物之间的关联。利用急性应激范式的研究发现，应激诱导的E增加与患者CRP和肿瘤坏死因子α（TNF-α）升高呈正相关，但在健康对照组中未发现。然而，这些关联仅在个体激素和炎症标志物达到统计显著性的时间点进行了检查，而不是在标志物之间的标准化时间点。相比之下，另一项研究发现，应激相关的自然杀伤细胞（NK）计数变化与NE无关。多项研究检查了细胞介导的免疫功能与儿茶酚胺的关系。四项研究发现，较高的儿茶酚胺活性与淋巴细胞功能改变相关，包括更低的淋巴细胞增殖反应和减弱的迟发型超敏反应（DTH）皮肤反应。在第三项研究中，E在MDD和健康对照组中均诱导了T细胞增殖的剂量依赖性抑制；然而，MDD个体对E的敏感性降低，表现为与对照组相比无反应者的比例更高。一项研究检查了淋巴细胞中去甲肾上腺素转运体密度和细胞内儿茶酚胺代谢，发现与对照组相比，儿茶酚胺转换率降低，但这些细胞测量与抑郁严重程度无关。与这些抑制性发现相反，一项研究报告，血浆NE浓度与MDD和心境恶劣个体中丝裂原刺激的IL-2产生呈正相关，但在健康对照组中未发现。两项研究报告了儿茶酚胺活性与细胞介导免疫功能之间无关联。
3.3. 心脏生理测量
HR和HRV是广泛使用的非侵入性ANS功能标志物，反映了交感和副交感活动对心脏调节的综合影响。在纳入的横断面研究中，结果不仅在炎症标志物和临床亚组方面存在异质性，而且在使用的HRV指标以及报告关联的方向和强度方面也存在异质性。许多研究评估了多个HRV指标，涵盖副交感相关、混合自主神经和整体测量，以及一系列免疫标志物，包括促炎和调节性/抗炎标志物，这使得直接比较和综合发现复杂化。四项研究发现炎症标志物与迷走神经介导的HRV指标（如连续差值的均方根（RMSSD）、高频功率（HF）和呼吸性窦性心律不齐（RSA））之间存在负相关；然而，重要的是，这些研究未调整协变量。在调整协变量的研究中，证据更有限。一项研究报告，日间HF和RMSSD均与IL-6水平显著相关；另一项研究发现，连续正常RR间期差值大于50ms的百分比（pNN50）与白细胞计数（WBC）和IL-1β之间存在显著关联。此外，一项研究检查了HR，发现IL-6与调整协变量后的最低HR呈正相关。关于混合自主神经活动测量，一项研究报告了CRP与频域指标（包括极低频功率（VLF）和低频与高频功率比（LF/HF））之间的正相关，尽管这些分析未调整。相比之下，三项研究报告了负相关，包括CRP与平均RR间期、红细胞沉降率（ESR）与低频功率（LF）之间的负相关，以及LF、VLF和总功率（TP）与IL-6和纤维蛋白原之间的负相关（均未调整），以及一项研究报告调整后LF与IL-8之间的负相关。两项研究也报告了正相关。一项研究发现心脏周期（HP）与IL-6之间未调整的关联，另一项研究发现调整后正常RR间期标准差（SDNN）与IL-8、SDNN与CRP、IL-1β与HF以及IL-6与平均正常RR间期标准差（SDANN）之间的关联。两项研究还检查了具有混合或抗炎特性的细胞因子。IL-2与HF呈正相关，与LF/HF呈负相关（均未调整）；而IL-10与LF呈正相关（未调整）。一项研究考虑了HRV的昼夜节律变化，分别检查了24小时、日间和夜间测量的关联。在该研究中，IL-6与HRV三角指数（TI）（24小时和日间）、LF（24小时和日间）、RMSSD（日间）、HF（日间）和SDNN（24小时）呈负相关（调整协变量后）。分层分析进一步表明，HRV-免疫关联在特定临床亚组中更显著，包括以不同睡眠障碍水平为特征的患者。这些关联在不同睡眠亚组中表现出标志物特异性差异，在严重睡眠障碍组中观察到最强效应。类似的亚组特异性效应在伴有自杀意念的MDD中观察到，与不伴有自杀意念的MDD相比，CRP与HF和LF之间的负相关更强。仅有一项研究比较了当前MDD个体与缓解期个体，并报告了当前MDD组中细胞因子与RSA之间的关联更强，IL-1α、IL-6和TNF-α的效应量更大；值得注意的是，IL-1α的关联仅在当前MDD组中达到显著性。然而，同一研究的中介分析表明，细胞因子并未显著介导RSA与抑郁症状之间的关系。另一项研究发现，抑郁严重程度并未增强IL-6与HRV指标之间的相关性。
3.4. 迷走神经功能
副交感神经系统（PNS）主要由迷走神经介导，通过胆碱能信号传导是免疫活动的重要调节器。乙酰胆碱（ACh）是副交感神经递质，通过胆碱能抗炎通路（CAIP）调节炎症反应，其中迷走神经传出信号和ACh依赖的单核细胞和巨噬细胞上α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）激活导致细胞因子释放减少。CAIP已通过间接胆碱能功能标志物进行研究，因为ACh本身高度不稳定且迅速降解，难以直接定量。因此，研究使用参与其分解的酶，如乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE），作为胆碱能活性的间接标志物。此外，迷走神经刺激（VNS）通过向迷走神经传递慢性电刺激，已被用作评估其抗炎效果的实验方法。一项研究检查了老年期MDD中胆碱能调节与炎症效应的关系，并报告脑脊液（CSF）AChE和BChE水平与IL-6呈负相关，而MDD和健康对照组均与小胶质细胞激活和神经炎症的中枢标志物呈正相关。三项研究检查了长期VNS对难治性或难治性抑郁患者免疫参数的影响。一项研究对6名患者进行了12个月随访，并报告了应答者和无应答者之间细胞因子轨迹的非显著趋势，即在12个月时临床应答的患者在6个月时细胞因子水平较低。另一项研究报告了连续VNS超过四年后，多种炎症蛋白的显著调节，包括参与白细胞募集的细胞因子和趋化因子的减少，以及与血脑屏障调节相关的标志物变化。相比之下，在应激范式期间经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）在直接比较MDD个体和健康对照组时，未发现对TNF-α和IL-6的总体效应；然而，根据基线RMSSD进行分层显示，在低RMSSD个体中TNF-α略有降低，而在高RMSSD个体中观察到相反的炎症效应。一项研究检查了MDD患者中炎症细胞因子、迷走神经形态和静息HRV之间的关联。尽管初始分析显示MDD组中hsCRP与HR或HRV指标之间存在显著相关性，但这些关联在调整身体质量指数后不再显著。
4. 讨论
4.1. MDD中的ANS-免疫相互作用
4.1.1. MDD中的交感活性与免疫功能
关于儿茶酚胺-免疫相互作用的发现各研究不一致，部分证据表明MDD个体与健康对照相比存在关联改变。在抑郁中观察到的儿茶酚胺与免疫标志物之间的异质性关联可能反映了：（1）SNS激活的上下文依赖性；（2）在如何测量和解释儿茶酚胺活性方面存在显著方法学异质性。关于细胞介导免疫的实验研究同样报告了儿茶酚胺的抑制和刺激效应，与肾上腺素能信号传导的上下文依赖性一致。肾上腺素能受体刺激对免疫细胞的净效应高度依赖于上下文，根据受体亚型表达、局部儿茶酚胺浓度以及与交感神经末梢的距离等因素而变化。因此，交感信号传导可同时产生促炎和抗炎效应。方法学异质性进一步导致不一致的发现。研究在生物基质、分析物、分析技术和采样方案上存在差异，考虑到儿茶酚胺的半衰期短和上下文敏感性，这些方法可能捕捉到交感活性的不同方面。研究内比较提供了初步证据，表明MDD中儿茶酚胺-免疫耦合可能相对于健康对照发生改变。持续或重复的交感肾上腺激活可能导致β2肾上腺素能受体下调、受体内化或受体下游信号传导受损。这可能解释为何一项研究发现MDD对E抑制T细胞增殖的效应敏感性降低，且无反应者的比例高于健康对照组。惊恐障碍的证据提供了可能相关的平行情况，研究报道了淋巴细胞β肾上腺素能受体密度降低和β受体反应性受损。这些结果使得受体脱敏在应激相关障碍如MDD中具有合理性。淋巴细胞中去甲肾上腺素转运体密度改变和细胞内儿茶酚胺转换减少提供了MDD中细胞儿茶酚胺调节紊乱的额外证据。然而，这些测量反映的是儿茶酚胺处理而非肾上腺素能受体反应性，且与抑郁严重程度无关。
4.1.2. 心脏自主神经标志物与系统性炎症
多项HRV-免疫研究报告，较高水平的促炎标志物与较低的迷走神经介导的HRV指标相关，包括RMSSD、HF、pNN50和RSA。与此模式一致，IL-6也与HR呈正相关，反映了迷走神经调节减弱或相对交感影响增强。这些发现与更广泛人群中的荟萃分析证据一致，表明迷走神经介导的HRV与炎症标志物之间存在稳健的负相关，支持存在一种普遍的迷走神经调节减弱与炎症标志物增加之间的关系，而非MDD特有。然而，这些关联在抑郁中可能更显著，尤其是考虑到抑郁严重程度也与较高的炎症标志物水平及较低的HRV相关。值得注意的是，纳入的研究均未直接比较MDD个体与健康对照组之间HRV-免疫关联的强度；因此，尚不确定这些关联在抑郁中是否更显著。一项研究报告了当前MDD组与缓解期组相比，细胞因子与RSA之间的关联更强。另一项研究未发现抑郁严重程度增强IL-6与HRV指标之间关联的证据，尽管它使用了分类严重程度组，且仅包含一个小的严重抑郁亚组（n=6），这可能限制了其检测更强炎症-HRV关联的统计效力。在一项冠心病患者研究中，HRV与CRP之间的负相关在抑郁症状较高的患者中更强，而IL-6的差异不显著。这可能部分反映CRP是更稳定的系统性炎症标志物，而循环IL-6更短暂。这一CRP-HRV发现提示，ANS-免疫改变可能与跨临床人群的抑郁症状负担呈维度相关，而非MDD特有。重要的是，多项研究未调整已知影响HRV和免疫标志物的协变量，如年龄、性别、BMI、体力活动、吸烟、高血压、药物使用和合并症。这表明报告的相关性可能受到混杂影响，应谨慎解释，因为它们可能不反映HRV与免疫标志物之间的独立关系。HRV发现中的异质性也可能源于其对方法学差异的高度敏感性，包括测量方式、采样率、身体姿势和记录时长的差异。关于后者，研究使用了短期和长期记录，捕捉了自主神经调节的不同方面。仅有一项研究考虑了HRV的昼夜节律变化，这可能比传统平均HRV指标更好地捕捉MDD中动态的ANS功能障碍。
4.1.3. 副交感神经调节与炎症的迷走神经调节
一项研究发现，较低的CSF AChE和BChE水平与IL-6升高相关。这种胆碱酯酶水平与外周炎症标志物之间的负相关关系与其他人群的发现基本一致，提示CAIP活性可能作为对系统性炎症的代偿性反应而上调。类似地，增加的促炎标志物与α7nAChR在蛋白质和mRNA水平上的上调相关，进一步支持了这一代偿假说。相反，在同一研究中，较高水平的CSF AChE和BChE与CSF中小胶质细胞激活和神经炎症的标志物呈正相关。ACh在中枢神经系统（CNS）中通过调节神经胶质细胞，特别是小胶质细胞，通过α7nAChR信号传导发挥抗炎和神经保护作用。低胆碱能状态，可能由胆碱酯酶活性增加引起，可能减少ACh可用性，从而促进神经炎症信号传导增加。这些相反的关联可能反映了区室特异性的胆碱能调节，即CNS中胆碱酯酶活性增加表明ACh介导的抗炎控制减弱，而外周中可能反映了对系统性炎症的CAIP代偿性上调。然而，胆碱酯酶水平或α7nAChR表达均不能直接测量CAIP活性，受体表达增加并不一定意味着下游信号传导增强。在机制上，临床前证据表明，MDD中经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）可能激活耳廓迷走神经传入纤维，投射至孤束核、下丘脑和杏仁核，其中α7nAChR依赖的JAK2/STAT3信号传导可能抑制NF-κB介导的小胶质细胞激活和促炎细胞因子产生，但这一机制主要来自动物研究，尚未在患者中直接证实。这种代偿性和区室特异性解释因此仍属假设。这一转化差距进一步复杂化，因为CAIP，包括VNS背景下的CAIP，通常在受控的临床前环境中使用年轻、健康的动物进行急性免疫挑战研究，且VNS通常在炎症诱导后预防性或短期施用。相比之下，临床研究通常涉及患有慢性、难治性疾病的老年患者，其中细胞因子常被用作CAIP激活的替代标志物，尽管它们是非特异性的，不能提供通路参与的直接证据。三项VNS研究在方法上存在显著差异，这可能部分解释异质性发现。两项研究使用慢性植入式颈迷走神经刺激，而第三项使用急性非侵入性taVNS，可能激活部分不同的迷走神经通路。一项颈VNS研究应用了个体化刺激设置，另一项未详细报告刺激参数，而taVNS研究使用了标准化刺激方案和假刺激对照。此外，这些研究在刺激和免疫评估的慢性性和时机上差异显著，从急性单次范式到持续数月或数年的长期刺激。一项检查VNS对不同临床人群炎症标志物效果的荟萃分析也发现不一致的结果，表明反应可能因疾病而异，由于病理生理学差异，以及诊断组内因疾病亚型变异而变化。此外，VNS常常被隐含地等同于激活CAIP，这可能过于简化其作用机制，并掩盖非CAIP神经免疫通路的潜在参与。因此，一个提出的模型认为，taVNS可能不仅通过CAIP改善MDD，还通过调节脑-肠轴、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、默认模式网络、突显网络和奖赏回路。这些通路的差异激活因此可能对临床研究中观察到的异质性炎症结局有所贡献。
4.2. 未来启示
4.2.1. 方法学考虑
综合来看，这些发现强调了未来研究的几个方法学考虑。早期研究已表明，没有单一测量能充分捕捉SNS活性，建议结合多种技术或测量以更好地理解SNS功能。由于SNS标志物通常反映短暂的交感激活而非稳定的自主神经调节，建议进行重复或纵向测量而非依赖单一评估。由于SNS对免疫功能的影响广泛且上下文依赖，研究应仔细选择最能反映其拟调查的特定SNS-免疫相互作用的SNS和免疫标志物。未来研究还应考虑更广泛的生理系统如何塑造ANS-免疫相互作用。尽管HPA轴和肠道微生物群超出了本综述的预定义范围，但两者均与自主神经和免疫调节紧密相连。HPA轴与交感-肾上腺-髓质（SAM）系统相互作用，该系统通过释放E和NE介导快速交感应激反应，并同时与免疫系统相互作用。其与免疫系统相互作用的一个通路涉及皮质醇（HPA轴的终产物），它作用于免疫细胞表达的糖皮质激素受体。MDD中受体表达或敏感性降低可能削弱皮质醇的抗炎效应，从而促进炎症增加。肠道微生物群可能提供
