阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆原因，也是全球老年人残疾和依赖的主要贡献因素。神经病理学上，AD 的特征是细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、细胞内过度磷酸化 tau 蛋白聚集、突触功能障碍、氧化应激和进行性神经元丢失（Haass and Selkoe, 2007, Tripathi and Kalita, 2019）。近年来，调节性细胞死亡通路已成为慢性神经退行性变的重要贡献因素。
在这些通路中，铁死亡已成为 AD 中特别相关的候选机制。铁死亡是一种依赖于铁的调节性细胞死亡形式，与磷脂过氧化、氧化还原失衡和抗氧化防御系统崩溃有关（Dixon et al., 2012, Tang and Kroemer, 2020）。在 AD 大脑中，几个特征支持铁死亡易感性的相关性，包括铁稳态失衡、脂质过氧化增加、谷胱甘肽代谢改变和抗氧化活性受损（Ward et al., 2014, Belaidi and Bush, 2016, Masaldan et al., 2019, Fracassi et al., 2021）。这些变化很重要，因为它们增加了神经元的易感性，同时也通过释放氧化脂质和损伤相关分子模式促进炎症信号传导。
从神经免疫的角度来看，这个问题尤为重要。免疫激活现在被认为是 AD 进展的核心组成部分，小胶质细胞激活、炎症小体信号传导、补体参与和外周免疫招募共同促成了一个自我强化的炎症环境，加剧突触功能障碍和神经元丢失（Webers et al., 2020, Bettcher et al., 2021）。在此背景下，铁死亡可能不仅仅作为神经元损伤的最终后果，而是作为神经炎症的主动放大器。
本综述的新颖之处在于其关注 AD 中铁死亡 - 免疫的双向界面。在这里，铁死亡不仅被视为神经元死亡通路，也被视为神经炎症放大的上游和下游组成部分。铁死亡应激可以产生氧化脂质和损伤相关分子模式（DAMPs），激活小胶质细胞和星形胶质细胞信号传导，参与炎症小体和补体通路，并促进外周免疫招募。相反，细胞因子、铁调素 - 铁转运蛋白调节、一氧化氮/氧化还原信号传导以及免疫细胞脂质重塑可能增加铁死亡的易感性。这一框架使本综述区别于更广泛的 AD 铁死亡或 AD 神经炎症综述。
因为现有文献大多是暗示性的而非决定性的，我们明确区分了直接的 AD 证据与来自非 AD 中枢神经系统损伤模型、外周免疫系统和一般铁死亡生物学的间接证据。这种区分对于避免夸大陈述，同时识别药理学上可操作的节点至关重要。
本综述的独特焦点不是分别描述 AD 中的铁死亡或神经炎症，而是对其汇聚点的批判性评估。我们考虑了一个模型，其中铁稳态失衡、磷脂过氧化以及 GPX4/GSH 依赖性抗氧化保护的失败创造了一种易发生铁死亡的神经元状态。随后，受损细胞释放的氧化脂质、铁相关损伤信号和其他 DAMPs 可能促进小胶质细胞和星形胶质细胞反应并激活炎症通路。反过来，炎症介质可能进一步扰乱铁处理、氧化还原平衡和脂质代谢，从而增加铁死亡的易感性。重要的是，支持这些单独联系的证据并不等同。因此，本综述区分了在人类 AD 组织中进行的观察与在 AD 模型中获得的发现以及从更广泛的铁死亡、中枢神经系统或免疫研究中外推的机制。
