综述：胆汁酸的微生物重塑：用于精准发酵与功能性食品创新的新兴工程策略

《Current Opinion in Biotechnology》：Microbial remodeling of bile acids: emerging engineering strategies for precision fermentation and functional food innovation

　　

胆汁酸（BAs）正成为饮食、肠道微生物群和宿主生理之间界面的关键信号代谢物。微生物转化产生结构多样的 BA 物种，通过受体介导的信号通路调节宿主代谢和免疫。合成生物学的最新进展使得在可操作的微生物宿主中模块化重建 BA 代谢通路成为可能，推动该领域向对 BA 组成的可编程控制发展。将工程化底盘与工艺优化以及计算设计、生物传感器和封装等新兴技术相结合，正在加速可扩展且可预测的 BA 重塑平台的发展。这些进展有助于形成一种新兴的精准微生物组工程范式，在药用生物制品、功能食品和个性化微生物组疗法方面具有广泛意义。

引言

胆汁酸（BAs）是胆固醇衍生的类固醇，传统上以其在脂质消化中的作用而闻名，但现在被确认为强效信号分子，调节脂质和葡萄糖代谢、能量稳态和炎症反应 1, 2。作为饮食 - 肠道微生物群 - 宿主信号相互作用的核心介体，BAs 被肠道微生物广泛重塑，通过脱结合、脱羟基、差向异构化和氧化，产生化学性质不同的 BA 物种，具有改变的受体选择性和信号能力 [3]。

饮食成分可以通过改变肠道微生物群组成和宿主 BA 代谢来塑造这一 BA 信号轴，从而影响肠道 BA 谱 [4]。例如，饮食生物活性化合物（如发酵大豆制品和红茶）可以通过重塑微生物转化和肠 - 肝信号来调节宿主 BA 代谢，改善胆固醇稳态 5, 6。这些效应与通过上调 BA 生物合成酶（如 CYP7A1 和 CYP27A1）增强胆固醇向 BAs 的转化有关，从而减少肝脏胆固醇积聚。同时，饮食生物活性化合物可能缓解高脂高胆固醇饮食诱导的肠道 BA 运输破坏。通过恢复 BA 运输能力，它们可能支持肠肝 BA 循环并有助于肠道谱的标准化 [6]。此外，据报道 BAs 通过激活法尼醇 X 受体（FXR）和竹花 G 蛋白偶联受体 5（TGR5）等受体来调节炎症反应 [7]。这些发现突出了 BA 代谢在连接饮食、微生物群和宿主生理方面所起的整体作用 [8]。

肠道微生物 BA 代谢与 BA 介导的宿主调节之间的动态关系，使这一代谢界面成为生物技术应用的工程目标。合成生物学和代谢工程的进展现在使得在有定义的微生物底盘中有理重建 BA 通路成为可能，支持从经验性调节向对 BA 组成的可编程控制过渡 9, 10。

然而，微生物 BA 代谢的机制知识与其转化为可控生产和重塑平台之间仍然存在差距。尽管最近的综述总结了 BA 生理、微生物 BA 代谢和 BA 转化酶，但很少有综述将这些进展整合到一个连接酶功能、底盘设计和工艺优化的工程框架中。在此，我们提出精准发酵作为工程微生物 BA 重塑的组织框架，其中酶发现、通路重建、底盘工程、氧化还原/辅因子平衡和过程控制相协调，以产生定义的 BA 代谢物。

在本综述中，我们讨论了作为饮食、肠道微生物群和宿主生理交叉点的中央代谢介体的 BAs（图 1）。然后我们概述了 BA 结构如何决定信号活性，微生物酶如何产成功能不同的 BA 物种，以及如何在工程化宿主中重建这些模块。最后，我们强调了包括计算设计、生物传感器和封装在内的使能技术，这些技术可能弥合精准 BA 发酵与转化应用之间的差距。

章节摘要

胆汁酸的结构依赖性宿主信号和生理效应

BAs 是胆固醇衍生的类固醇，具有共同的甾烷核心。初级 BAs，包括胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA），在肝脏合成并分泌到肠道。大多数在回肠被重新吸收，并通过肠肝循环返回肝脏，而较小比例到达结肠，在那里肠道微生物通过一系列酶促反应将它们转化为结构多样的次级 BAs [11]。

微生物转化，

胆盐水解酶作为主要控制节点

BA 生物转化代表了一个中央代谢界面，肠道微生物群通过该界面调节宿主代谢和免疫。在这个网络中，胆盐水解酶（BSH）通过水解牛磺酸或甘氨酸结合的 BAs 作为主要控制节点发挥作用。BSH 活性广泛分布于放线菌门（Actinomycetota）、厚壁菌门（Bacillota）、拟杆菌门（Bacteroidota）、梭杆菌门（Fusobacteria）和变形菌门（Pseudomonadota），包括与肠道相关和源自食物的微生物，如乳杆菌属（Lactobacillus）和片球菌属（Pediococcus）20, 21。这

转化性胆汁酸重塑的使能技术

为了解决这些转化障碍，计算设计工具、基于生物传感器的反馈策略和基于封装的递送系统可以提供互补的层次，以提高可预测性、控制和部署。计算和系统生物学工具正在加速 BA 生物生产设计（图 1）。集成迭代设计 - 构建 - 测试 - 学习（DBTL）循环的自动化、高通量生物铸造工作流可以系统地优化酶组合，

未来展望：微生物群 - 食品界面的精准胆汁酸重塑

BAs 已成为连接饮食、肠道微生物群和宿主生理的中央界面，超出了其在脂质消化中的经典作用。BA 池的微生物重塑塑造了代谢稳态、免疫信号和肠道屏障功能，使 BA 组成成为微生物群 - 食品界面的可调节功能输出 [12]。在此背景下，包括 BSH、bai 操纵子和 HSDH 在内的关键酶模块提供了工程化的生化基础

CRediT 作者贡献声明

李佳云：概念化，写作 - 初稿，可视化。宋希妍：概念化，写作 - 初稿，可视化。金宝民：概念化，写作 - 初稿，可视化。黄仁英：概念化，项目管理，写作 - 审阅和编辑。李宰元：概念化，项目管理，监督，资金获取，写作 - 审阅和编辑。

资金

本工作得到了韩国政府（MSIT）资助的国家研究基金会（NRF）拨款的支持（RS-2024-00348606）。本工作也得到了成信女子大学研究拨款（H20230004）的支持。

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在本工作准备期间，作者使用了 ChatGPT（OpenAI, GPT-5.3 模型）来协助语言编辑和提高手稿的清晰度。使用该工具/服务后，作者审阅并根据需要编辑了内容，并对发表文章的内容承担全部责任。

利益冲突声明

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李佳云 | 宋希妍 | 金宝民 | 黄仁英 | 李宰元

韩国首尔成信女子大学生物技术系