空气污染与血浆神经退行性标志物及代谢组在痴呆、帕金森病和全因死亡风险及转变中的相互作用：英国生物银行研究

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：The interplay of air pollution with plasma neurodegenerative markers and metabolome for dementia, Parkinson’s disease and all-cause mortality risks and transitions: The UK Biobank study

　　

研究人员调查了循环神经退行性标志物——神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）——环境空气污染，以及血浆代谢组学谱与从健康状态向痴呆、帕金森病（PD）和全因死亡转变的联合关联，研究基于英国生物银行（UK Biobank）。分析样本包括19,645名年龄≥50岁且具有完整蛋白质组学、代谢组学及环境数据的参与者。时间至事件分析采用Cox比例风险模型和多状态Weibull模型来评估健康转变过程中的关联及统计交互作用。较高的NfL浓度与从健康状态向PD、痴呆和死亡的风险增加相关，而较高的GFAP浓度则与痴呆风险特异性相关（HR = 2.65，95% CI：2.17–3.25）。在名义水平上，颗粒物（PM_2.5、PM₁₀）与NfL在死亡方面显示出正向统计交互作用，而氮氧化物（NO₂/NO_x）与GFAP则显示出负向交互作用。对于痴呆，几乎没有证据表明PM_2.5与任一生物标志物之间存在交互作用。反映脂质、氨基酸和能量途径的代谢组主成分与NfL和GFAP与痴呆及死亡之间关系的变异相关联，并与PM_2.5在PD和痴呆方面发生交互作用。一个与支链氨基酸相关的成分与GFAP在痴呆方面显示出负向交互作用，表明在较高水平下关联较弱。这些发现凸显了空气污染、代谢失调和神经退行性变之间的复杂关系，并支持采用整合性多组学方法来识别与预防神经退行性疾病和过早死亡相关的途径。

**论文解读：空气污染、血浆神经退行性标志物与代谢组在痴呆、帕金森病及全因死亡风险中的相互作用——基于英国生物银行的研究**

**研究背景与问题**

随着全球预期寿命的延长，与年龄相关的脑部疾病患病率持续上升。预计到2050年，痴呆症将影响1.53亿老年人，而帕金森病（PD）患者数也将达到约1200万。痴呆和PD均与更高的死亡风险相关。在《柳叶刀》委员会2024年更新的痴呆预防报告中，空气污染被列为14个可修饰风险因素之一，估计减少空气污染可降低3%的痴呆风险。近年来，血浆生物标志物如神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）已被证实可预测神经退行性变，其中NfL反映神经元损伤，GFAP反映星形胶质细胞活化和损伤。然而，空气污染如何与这些标志物相互作用，以及血浆代谢组在这一过程中扮演何种角色，尚不清楚。现有研究多聚焦于单一暴露或单一结局，缺乏对健康状态向痴呆、PD和死亡转变过程的动态分析。因此，开展本研究旨在利用英国生物银行（UK Biobank）大规模队列数据，探讨NfL、GFAP、空气污染及血浆代谢组与健康状态向痴呆、PD和全因死亡转变的联合关联，并检验交互作用，为神经退行性疾病的预防提供多组学证据。该论文发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上。

**主要技术方法**

研究人员基于英国生物银行（UK Biobank）队列，该队列于2006–2010年招募超过50万名37–73岁的英国居民。本研究最终纳入19,645名年龄≥50岁、具有完整蛋白质组学、代谢组学及环境数据的参与者。关键技术方法包括：1）血浆蛋白质组学测量：采用Olink? Explore 1536平台测定NfL和GFAP的标准化蛋白表达值（NPX）；2）空气污染评估：基于2010年土地利用回归模型、卫星测量及监测站数据，获取PM_2.5、PM₁₀、NO₂、NO_x等污染物年均浓度，并对数转换后进行主成分分析（PCA）降维；3）血浆代谢组学：利用Nightingale Health高通量核磁共振波谱平台测定249种代谢参数，经平方根转换和异常值剔除后，进行PCA获得15个主成分（PCs）；4）统计分析：采用Cox比例风险模型和多状态Weibull参数模型，以年龄为时间尺度，评估从健康状态向PD、痴呆和死亡的转变，并检验NfL/GFAP与空气污染、代谢组PCs之间的两两交互作用，同时采用Benjamini-Hochberg方法控制错误发现率（FDR）。

**研究结果**

**样本特征与基线关联**
研究样本中54%为女性，平均年龄61岁，96%为白人。NfL水平男性高于女性，GFAP水平女性高于男性。男性在全因痴呆、PD和全因死亡累积发生率上均高于女性。多变量调整后的Cox模型显示，NfL高于中位数与PD、全因痴呆和全因死亡风险增加显著相关；GFAP高于中位数仅与全因痴呆风险增加显著相关（HR = 2.65，95% CI：2.17–3.25），且未发现性别异质性。

**空气污染与神经退行性标志物的交互作用**
多状态Weibull模型分析表明，PM_2.5/PM₁₀与NfL在健康→死亡转变中存在正向统计交互作用（HR = 1.27，P = 0.012），即高NfL与高PM_2.5/PM₁₀同时存在时死亡风险高于预期乘积效应。NO₂/NO_x与GFAP在健康→死亡转变中存在负向交互作用（例如NO₂×GFAP HR = 0.82，P = 0.029），表明高GFAP与高NO₂同时存在时死亡风险低于预期。对于痴呆，PM_2.5与NfL或GFAP的交互作用均不显著，估计值接近零。

**血浆代谢组主成分与疾病转变的关联**
独立分析15个代谢组PCs与三种转变的关联，发现PC1（主要反映小高密度脂蛋白中的甘油三酯）与健康→痴呆和健康→死亡呈负相关；PC2（大高密度脂蛋白中的游离胆固醇）和PC6（大极低密度脂蛋白中的胆固醇）与健康→PD和健康→死亡呈正相关；PC8（主要反映支链氨基酸浓度）与健康→痴呆呈负相关；PC7（ω-3脂肪酸）和PC9（中低密度脂蛋白中的胆固醇酯）与痴呆和死亡均呈负相关。此外，乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、丙酮和乙酰乙酸相关的PC13和PC15与死亡风险呈正相关。

**代谢组与神经退行性标志物的交互作用**
NfL与PC6、PC10在健康→死亡转变中存在负向交互作用，即高PC6/PC10与高NfL共存时，死亡风险低于预期。GFAP与PC8（支链氨基酸相关）在健康→痴呆转变中存在负向交互作用，经FDR校正后仍显著（q < 0.10），表明高支链氨基酸水平下，GFAP与痴呆的关联减弱。类似地，GFAP与PC3（低密度脂蛋白甘油三酯相关）在痴呆方面也存在负向交互作用（FDR校正后显著）。

**代谢组与空气污染的交互作用**
PM_2.5与PC1在健康→痴呆转变中存在正向交互作用，提示高PM_2.5可能削弱PC1对痴呆的保护作用。PC10和PC13与PM_2.5在健康→PD转变中存在正向交互作用。但所有交互项在FDR校正后均不显著，应视为探索性结果。

**讨论与结论**
讨论部分指出，NfL和GFAP与痴呆、PD和死亡风险的关联与既往研究一致，但空气污染与标志物的交互作用模式提示不同污染物可能通过不同生物学途径影响神经退行性过程。PM_2.5与NfL在死亡方面的正向交互可能反映颗粒物加剧轴突损伤导致的死亡风险；而NO₂/NO_x与GFAP的负向交互可能源于GFAP已捕获下游神经炎症反应，限制了氮氧化物的额外效应。支链氨基酸相关代谢组与GFAP的负向交互提示，高支链氨基酸水平可能通过增强代谢储备或补偿机制减轻星形胶质细胞损伤与痴呆的关联。研究局限性包括空气污染暴露基于单一年度估算、NfL和GFAP仅单次测量、痴呆和PD依赖行政数据定义、观察性设计难以排除混杂等。
**结论**：研究结果表明，NfL和GFAP与英国老年人痴呆风险显著相关，支持其用于早期识别和监测神经退行性过程。同时，血浆代谢组谱、神经退行性生物标志物与空气污染之间存在统计交互作用，提示代谢功能障碍、神经退行性变与环境暴露之间复杂的相互作用，且风险可能通过靶向干预加以修饰。特别是支链氨基酸相关代谢组与GFAP在痴呆方面的负向交互，表明较高支链氨基酸水平下GFAP与痴呆的关联较弱。本研究强调整合生物标志物、环境因素和代谢组学的方法有助于更好地理解和预防神经退行性疾病。