低水平多金属暴露与外周血炎症指标的关联及肠道微生物群的中介作用：来自生活方式标准化男性的证据

《Environmental Research》：Associations of low-level multi-metal exposure with peripheral blood-based inflammatory indices and the mediating role of gut microbiota: evidence from lifestyle-standardized men

　　

摘要随着环境监管和污染控制的改善，低水平多金属暴露及其潜在健康影响引起了越来越多的关注。然而，关于低暴露范围内金属相关免疫 - 炎症表型和机制的证据仍然有限。因此，我们评估了低水平多金属暴露与基于外周血的炎症指数之间的关联，并进一步探索了肠道菌群的中介作用。我们招募了 98 名来自集中管理环境、饮食和日常作息相对标准化的男性。在测量多种金属的血浆浓度后，我们选择了 8 种与免疫 - 炎症相关的非必需金属。基于全血细胞计数，我们计算了全身免疫炎症指数 (SII)、全身炎症反应指数 (SIRI)、中性粒细胞与淋巴细胞比值 (NLR) 和衍生 NLR (dNLR)。使用全长 16S 核糖体 RNA 测序和鸟枪法宏基因组学对粪便微生物组成和功能潜力进行了谱系分析。我们发现，在低暴露范围内，铅 (Pb) 和镉 (Cd) 与 SII、NLR 和 dNLR 呈负相关 (β ≤ -0.22; PFDR ≤ 0.040)，且总体金属混合物也与这些指数呈负相关 (β = -0.37, P = 0.020)。Pb 与产丁酸嗜肌菌 SR79 (Agathobaculum butyriciproducens SR79) 丰度降低相关 (β = -0.48; PFDR = 0.026)，这介导了 Pb 与 SII、NLR 和 dNLR 负相关的 17-21% (PFDR ≤ 0.030)。宏基因组分析进一步将 SR79 与多胺生物合成特征 (β ≥ 0.39; PFDR ≤ 0.032) 和 GDP-甘露庚糖生物合成特征 (β = 0.30; PFDR = 0.012) 联系起来。总体而言，这些结果表明，即使在低暴露范围内，Pb 和 Cd 也与较低的外周血炎症指数相关，这可能反映了外周炎症谱的改变。肠道菌群特征可能部分介导了低水平 Pb 暴露与外周血炎症指数之间的关联。

引言随着工业化和城市化的快速发展，环境金属暴露变得普遍，并成为关键的公共卫生关注点 (GBD 2019 风险因素合作者，2020)。金属可从多种来源 (如工业排放、交通排放、农业投入和废物处理) 释放，并通过吸入、摄入和皮肤吸收进入人体 (Cheng 等人，2025)。金属暴露已被证明与多个器官系统 (包括心血管、代谢、肾脏、肝脏、神经和免疫系统) 的不良结局有关 (Cheng 等人，2025)。对于某些金属，较长的生物半衰期使得生物富集成为可能，可能导致持续的内部暴露和慢性或延迟毒性效应。例如，铅 (Pb) 暴露，特别是在生命早期，与神经发育受损和认知功能下降有关 (Hou 等人，2013)，而长期镉 (Cd) 暴露则与肾小管损伤和其他慢性结局有关 (Charkiewicz 等人，2023)。

在这些金属诱导的不良健康结局的拟议机制中，炎症被认为是核心 (Smith 等人，2021)。高剂量暴露环境的证据支持这一点，在这些环境中，金属可促进活性氧 (ROS) 生成，损害抗氧化防御，并激活 NF-κB 信号传导，从而驱动免疫失调和慢性炎症 (Balali-Mood 等人，2021)。几项针对职业暴露人群的研究报告了内部金属负荷与炎症标志物之间的正相关，其中 Pb、Cd 和六价铬 (Cr) 持续与较高的炎症细胞因子 (如 IL-6 和 TNF-α) 相关 (Goyal 等人，2021; Turksoy 等人，2019; Zhang 等人，2023)。随着环境监管和污染控制的实施，许多地区极端暴露的可能性减少，低水平暴露已成为现实环境中的典型情况 (Lin 等人，2022)。因此，近年来低水平金属暴露的健康影响引起了越来越多的关注。但现有的一般人群低水平金属暴露的流行病学发现仍因研究和环境而异。例如，在 NHANES 人群中发现砷 (As) 与 C 反应蛋白 (CRP) 呈负相关 (Gonzalez 等人，2025)，而在孟加拉国成年人中则报告了正相关 (Peters 等人，2015)。同样，Pb 与青少年人群外周血炎症指数之间的关联在不同研究中也存在不一致 (Li 和 Han，2025; Li 等人，2025)。低水平金属暴露的这些不一致发现可能与残余混杂因素的强烈影响 (Strak 等人，2017) 以及低水平共暴露情景下的金属 - 金属相互作用 (Shi 等人，2024) 有关。与高暴露环境中观察到的一致性促炎证据相比，低水平暴露对炎症的影响可能对外周炎症状态的背景变异性更敏感 (Strak 等人，2017)。因此，在评估低水平多金属暴露与全身炎症之间的关系时，通过纳入具有 consistent 背景特征的相对同质人群来最大限度地减少混杂因素，并应用适合混合暴露的分析方法来更准确地描述金属 - 炎症关联，这一点很重要。

在低水平金属暴露的一般人群中，膳食摄入通常是重要的暴露途径 (Zhang 等人，2015)，这使得胃肠道成为宿主与环境金属之间的主要界面。作为该界面的关键生物屏障，肠道菌群在维持肠道稳态和免疫调节中发挥重要作用，因此可能参与宿主对金属暴露的早期反应 (Takiishi 等人，2017; J. Wang 等人，2024)。先前的实验研究表明，暴露于 Pb、As 和 Cd 等金属与肠道微生物组成和功能的改变有关，并可能伴有肠道粘膜屏障完整性的破坏 (He 等人，2020; Richardson 等人，2018; Zhai 等人，2017)。这些变化可能促进微生物群失调，重塑免疫调节微生物代谢途径 [如短链脂肪酸 (SCFA) 产生、胆汁酸转化和色氨酸代谢]，并增加宿主对 resident 微生物衍生成分 (如脂多糖 (LPS) 和肽聚糖片段) 的暴露，从而参与先天免疫感知途径 (如 TLR4 和 NOD 受体)，并在非感染条件下汇聚到 NF-κB 信号传导以调节全身炎症表型 (Liu 等人，2017; Zheng 等人，2020)。然而，现有证据仍以动物实验为主，动物模型的肠道微生物组组成与人类存在显著差异，这限制了这些发现直接向人类的转化。同时，在流行病学研究中，金属暴露与肠道微生物组之间的关联以及肠道微生物组与炎症之间的关联往往是分开考察的 (Schirmer 等人，2016; Shao 和 Zhu，2020)，因此尚不清楚肠道微生物组是否介导了金属暴露与全身炎症之间的关联。此外，肠道微生物组对饮食、生活方式和其他环境因素高度敏感 (Zhernakova 等人，2016)，在现实世界的观察性研究中，这些因素难以完全测量并在统计分析中精确调整。这些未测量或残余的混杂因素可能导致不同研究人群中金属相关肠道微生物组特征存在显著异质性。

因此，有必要在具有相对同质背景特征的人群中进行研究，以减少宿主和生活方式相关的异质性，并更系统地评估低水平多金属暴露、肠道微生物组和全身炎症之间的关系。因此，在本研究中，我们招募了志愿者并实施了集中管理，标准化了采集前的生活条件 (包括居住环境、标准化餐食、睡眠计划和体育活动安排)，以减少归因于这些外部因素差异的个体间异质性。我们评估了血浆多金属暴露与复合炎症指数之间的关联，然后检查了肠道微生物分类群在金属暴露与全身炎症关联中的潜在中介作用。我们进一步描述了与这些关联相关的微生物功能途径。总的来说，我们的发现可能提供基于人群的证据，有助于阐明低水平金属暴露的免疫调节作用及其潜在的微生物组相关机制。

章节片段

研究参与者本研究从中国广州的一家国有单位招募了志愿者，该单位的员工遵循既定的居住和生活方式管理安排。除非出现特殊情况，否则他们通常被要求居住在公司宿舍，食用食堂提供的标准化餐食，遵循协调的睡眠计划和运动安排，同时单位内禁止吸烟和饮酒。我们招募了符合所有条件的志愿者...

研究参与者特征如表 1 所示，来自集中管理单位的 98 名健康男性相对年轻 (中位年龄 31.0 岁)，总体 BMI 正常 (中位数 23.7 kg/m2)；38.8% 为当前吸烟者，而饮酒不常见 (7.1%)。所包含金属的血浆浓度通常呈现低水平分布。描述性结果显示，我们队列中目标金属的浓度低于或可与报道的相应血浆或血清金属浓度相比...

讨论为了调查现实环境中低水平金属暴露的炎症效应和机制，我们招募了日常作息和膳食管理相对标准化的男性参与者。我们首先系统评估了低水平金属暴露与炎症指数之间的关联。我们发现，在单金属和混合暴露情景下，Pb 和 Cd 均持续与 SII、NLR 和 dNLR 呈负相关，提供了见解以通知和...

结论在低暴露水平下，Pb 和 Cd 持续与基于外周血细胞的炎症指数呈负相关，表明外周炎症谱可能发生了改变。产丁酸嗜肌菌 SR79 被鉴定为关键中介，部分解释了 Pb 暴露与 SII、NLR 和 dNLR 之间的负相关。这些发现强调低水平金属暴露也应引起关注，并为潜在的微生物组基础... 提供了线索。

作者贡献声明 (CRediT) 邓齐飞 (Qifei Deng)：写作 - 审查与编辑、方法论、资金获取、概念化。何鹏 (Peng He)：写作 - 审查与编辑、监督、资金获取、概念化。王瑶 (Yao Wang)：写作 - 审查与编辑、写作 - 初稿、可视化、方法论、调查、形式分析、数据整理。林涛 (Tao Lin)：写作 - 审查与编辑、写作 - 初稿、方法论、调查、形式分析、数据整理。张旭东 (Xudong Zhang)：写作 - 审查与编辑、写作 -

未引用参考文献 GBD 2019 风险因素合作者，2020 年；Wang 等人，2024 年。

伦理声明已从所有参与者或其法定代理人处获得参与本研究并发表文章的书面知情同意。已遵守参与者的隐私权。本研究包括器官或组织捐赠者。本研究包含人类生物材料，并已由捐赠者或其直系亲属或法定代理人同意用于本研究和文章发表。本研究使用的样本并非源自被处决者...

数据可用性数据和脚本将在合理请求时由通讯作者提供，前提是获得相关伦理批准并遵守参与者保密要求。

竞争利益声明? 作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些利益或关系可能看似影响了本论文报告的工作。

致谢本工作得到了国家自然科学基金 (No. 82304240)、广东省基础与应用基础研究基金 (Grant No. 2024A1515030225) 和广州市院士专家工作站项目 (Grant No. 2024-D006) 的支持。

王瑶 | 林涛 | 张旭东 | 李克 | 郭子欣 | 李尔先 | 吴欣伟 | 李永贤 | 吴德刚 | 邓齐飞 | 何鹏
南方医科大学公共卫生学院，中国广东省广州市 510000