抑郁症不是单一通路疾病，而是一种由心理社会应激、神经生物学改变、免疫炎症激活和内分泌失调塑造的异质性精神障碍（Marx et al., 2023）。临床上，它可能表现为持续的低情绪、快感缺失、认知迟钝、睡眠障碍、躯体症状、功能损伤和自杀相关结果（Lundberg et al., 2023; Zhou et al., 2023）。其全球负担仍然很高，并在新冠疫情后变得更加显著（"375 种疾病和损伤的负担，88 种风险因素的可归因负担，以及 204 个国家和地区的健康预期寿命，包括 660 个亚国家地点，1990-2023：全球疾病负担研究 2023 的系统分析，" 2025；"2020 年 204 个国家和地区由于新冠疫情导致的抑郁和焦虑障碍的全球患病率和负担，" 2021）。尽管选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂和其他抗抑郁药被广泛使用，但起效延迟、反应不完全、复发和副作用仍然是棘手的临床问题（Dean & Keshavan, 2017; Penn & Tracy, 2012; Ren & Guo, 2021）。这些挑战促使人们对可能调节与情绪和神经健康相关的多种生物过程的食物来源生物活性物质越来越感兴趣。
在抑郁症相关的生物过程中，神经炎症和突触功能障碍尤其难以分离（Innes et al., 2018）。外周炎症信号可能破坏血脑屏障的完整性并激活中枢免疫通路，从而促进小胶质细胞激活、神经元功能障碍和突触重塑异常（Cui et al., 2024; Pan et al., 2014）。临床和实验研究均报告了在抑郁症相关状况下 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 水平较高、NLRP3 炎症小体激活以及神经营养支持减少的情况（Miller et al., 2009; Qin et al., 2023）。在机制上，NF-κB 通过驱动 NLRP3 和促炎介质的转录，为 NLRP3 激活提供重要的启动信号（Bauernfeind et al., 2009）。当炎症和氧化应激持续存在时，BDNF/TrkB/CREB 信号可能被抑制，突触蛋白如 PSD95 和 SYN 可能下降（Wu et al., 2023）。因此，能够同时调节炎症和神经营养通路的食物来源成分可能在支持神经行为健康方面具有价值。
先前的研究已经确立了灵芝乙醇提取物在小鼠中的抗抑郁样活性，主要基于强迫游泳、悬尾和旷场测试（Ezurike et al., 2023; Maurmann et al., 2011）。也从其他灵芝来源的制剂中获得了机制证据。从灵芝孢子中分离出的糖肽增加了 CUMS 小鼠前额叶皮层的 BDNF 和突触蛋白表达（Zhao et al., 2021），而灵芝多糖通过 Dectin-1 依赖的先天免疫调节改善了抑郁样行为，并伴随炎症细胞因子、BDNF 和 AMPA 受体相关蛋白的变化（Li et al., 2021）。灵芝酸也与广泛的抗炎和神经保护活性相关（Wang et al., 2024）。然而，这些研究考察了不同的灵芝制剂，并未确定灵芝乙醇提取物是否与微胶质细胞 NF-κB/NLRP3 信号和神经元 BDNF/TrkB/CREB 依赖的突触可塑性变化相关。因此，本研究使用了互补的基于应激和炎症的动物模型、通路参考抑制剂以及 BV-2 至 PC-12 条件培养基系统来调查这种神经炎症 - 突触可塑性关系。这些发现提供了机制证据，支持灵芝乙醇可溶部分与神经炎症和突触可塑性协调变化之间的关联。
因此，本研究考察了 GLEE 治疗与抑郁样行为和 NF-κB/NLRP3 及 BDNF/TrkB 相关信号改变的关联。本研究随后使用 CUMS 和 LPS 诱导的小鼠模型检查了体内的行为变化、炎症、氧化应激、小胶质细胞激活、神经营养信号和突触可塑性。最后，使用 BV-2 小胶质细胞和 PC-12 神经元样细胞测试所提出的机制是否也可以在简化的小胶质细胞 - 神经元环境中观察到。这种综合方法旨在表征 GLEE 的生物功能特性，并为其作为食用菌来源功能性成分的进一步评估提供机制基础。
