胶原蛋白衍生肽-Fe2+ 复合物通过多通路调节改善缺铁性贫血

《Food Bioscience》：Collagen-derived peptide-Fe2+ complexes ameliorate iron deficiency anemia via multi-pathway modulation

　　

摘要

缺铁性贫血（IDA）构成了全球营养挑战。传统口服铁补充剂如硫酸亚铁面临着局限性，包括生物利用度低、胃肠道副作用以及肠道菌群紊乱。基于先前从罗非鱼皮胶原蛋白中鉴定出的高亲和力铁螯合肽（GL-Hyp-GPSGEEGKR），本研究在 IDA 小鼠模型中系统比较了 GL-Hyp-GPSGEEGKR-Fe²⁺ 和两种衍生复合物（Hyp-GPSGEEGKR-Fe²⁺ 和 PSGEEGKR-Fe²⁺）的效果。所有三种肽 -Fe²⁺ 复合物均有效改善了血液学参数和铁储备，其中 GL-Hyp-GPSGEEGKR-Fe²⁺ 表现出最强的疗效。机制上，GL-Hyp-GPSGEEGKR-Fe²⁺ 通过内吞作用被有效吸收，上调积累铁代谢蛋白以增强铁生物利用度，同时减少十二指肠氧化应激和炎症。肠道菌群分析表明，IDA 和 FeSO₄ 均富集了耐受氧化应激的细菌，而肽 -Fe²⁺ 复合物可能恢复肠道微生物结构组成，并将推断的代谢潜力转向碳水化合物和能量代谢，同时可能抑制有害途径如“化学致癌 - 活性氧”。本研究揭示了肽 -Fe²⁺ 作用通过“补铁 - 抗氧化 - 菌群调节”的多途径调节，支持开发有效、低毒性的靶向铁补充剂。

引言

铁是一种必不可少的微量元素，对人类体内的氧气运输、细胞稳态、能量代谢和免疫调节至关重要（Zeidan 等人，2021）。缺铁是一个普遍的全球健康问题（Passarelli 等人，2024），可导致贫血，并与早产、生长迟缓、疲劳等不良结果相关（Cappellini 等人，2022；Roemhild 等人，2021；Stevens 等人，2022）。它还会通过影响免疫 competent 细胞和细胞因子表达来损害免疫功能，从而影响炎症反应（Hassan 等人，2016）。相反，过量铁会促进氧化应激并可能导致铁过载综合征（Ganz, 2018）。在肠道菌群水平上，铁的可用性选择性塑造微生物组成，铁过载会鼓励病原体增殖和菌群失调（Knight 等人，2019）。最近的研究表明，肠道微生物不仅在宿主健康中发挥重要的调节作用（Aon 等人，2019；Thompson 等人，2014），还参与各种疾病的预防和进展，如炎症性肠病和结直肠癌（Aggeletopoulou 等人，2019；Seidel 等人，2017）。因此，维持满足宿主和微生物需求的平衡铁供应对整体健康具有相当大的生理和临床意义。

口服铁补充仍然是缺铁的主要治疗方法，但其疗效受限于低生物利用度和副作用（Abbaspour 等人，2014）。游离铁离子吸收差，并能催化自由基反应，导致生物分子氧化损伤（Britton 等人，2002）。因此，开发增强生物利用度同时减少游离铁含量的铁螯合制剂可能会改善补充结果（Ashaolu 等人，2023；Tian 等人，2023；Wu 等人，2020）。最近，食物来源的肽显示出强大的铁螯合能力，与无机铁补充剂相比，肽 - 铁复合物显示出更优的生物利用度。例子包括绿豆肽 - 铁复合物（MBP-Fe）（Ding 等人，2024）、阿胶肽 - 铁复合物（EPI）（Cheng 等人，2023）、β - 酪蛋白磷酸肽 - 铁复合物（β -CPPs-Fe）（Chen 等人，2024）、牡蛎蛋白水解物 - 铁复合物（OPH-Fe）（Liu 等人，2023）和阿拉斯加狭鳕骨源铁螯合肽（Ma 等人，2019）。总的来说，这些发现表明肽 - 铁复合物在改善铁生物利用度和减轻氧化损伤方面具有广阔的应用前景。

在我们之前的研究中，从罗非鱼皮胶原水解物中鉴定出一种具有 Fe²⁺ 螯合活性的肽（GL-Hyp-GPSGEEGKR）。我们系统比较了不同肽序列（GL-Hyp-GPSGEEGKR, Hyp-GPSGEEGKR, 和 PSGEEGKR）对 Fe²⁺ 螯合效率和螯合模式的影响。细胞研究证实了它们相应肽 -Fe²⁺ 复合物的铁生物利用度（Li 等人，2025）。为了评估它们的体内疗效，我们建立了 IDA 小鼠模型，并口服给予 FeSO₄ 或三种肽 -Fe²⁺ 复合物之一。我们通过监测体重、器官系数、血液学参数、组织铁含量、肠道氧化应激和炎症标志物以及肠道组织病理学，全面评估了铁状况和代谢。此外，我们分析了肠道铁代谢蛋白的表达和肠道菌群组成，以比较不同铁补充剂在 IDA 小鼠中的调节效果。

章节片段

动物饲养和处理

所有动物程序均获中国水产科学研究院南海水产研究所伦理委员会批准（批准号：nhdf2025-27），并符合欧盟指南（指令 2010/63/EU）。三周龄雄性 ICR 小鼠（无特定病原体级别）购自广东省医学实验动物中心 [许可证号：SCXK（粤）2022-0002]，饲养于受控温度、湿度和光暗周期下

肽 -Fe²⁺ 复合物干预对 IDA 小鼠体重、器官系数、血清铁（SI）和总铁结合力（TIBC）的影响

如图 1A 所示，在饲养期间所有组的体重稳步增加，并在第四周后稳定，表明整个实验期间生长正常。第 7 周观察到的轻微波动，包括对照组轻微增加和 GL-Hyp-GPSGEEGKR-Fe²⁺ 组轻微减少，代表正常的生理变异，组间无统计学显著差异（P > 0.05）。此外，图 1B 显示无显著

结论

本研究使用 IDA 小鼠模型系统评估了 GL-Hyp-GPSGEEGKR-Fe²⁺, Hyp-GPSGEEGKR-Fe²⁺, 和 PSGEEGKR-Fe²⁺ 的补铁疗效和潜在机制。结果表明，肽 -Fe²⁺ 复合物在改善贫血、调节铁代谢、减轻肠道损伤和重塑肠道菌群方面优于 FeSO₄，其中 GL-Hyp-GPSGEEGKR-Fe²⁺ 表现出最显著的效果。在改善贫血表型方面，GL-Hyp-GPSGEEGKR-Fe²⁺

CRediT 作者贡献声明

黄辉: 验证，项目管理，资金获取，概念化。 李振兴: 验证，监督，概念化。 陈盛军: 验证，监督，概念化。 赵永强: 监督，软件，方法论，概念化。 梁永倩: 写作 – 初稿，资源，方法论，概念化。 林善婷: 写作 – 审查与编辑，写作 – 初稿，可视化，调查，形式分析，数据整理，

未引用参考文献

András et al., 2015; Feng et al., 2019; Izumi and Kishi, 2018; Mu et al., 2022; Yiannikourides and Latunde-Dada, 2019.

利益冲突

声明无利益冲突。

竞争利益声明

声明无利益冲突。

致谢

本研究由 国家自然科学基金（32372250）、CARS 专项基金（CARS-46）、广东省现代农业产业共性关键技术创新团队建设计划（加工与保鲜共性关键技术）（2024CXTD16）、海南省自然科学基金（323MS123）、广东省现代农业产业技术创新团队专项基金（2024CXTD26

梁永倩 | 林善婷 | 陈盛军 | 赵永强 | 黄辉 | 李振兴 | 胡晓

广东药科大学药学学院，广州，510006，中国