综述：用于营养品递送的基于纳米结构脂质载体的凝胶：超越传统乳液凝胶系统的胶体视角

《ADVANCES IN COLLOID AND INTERFACE SCIENCE》：Nanostructured lipid carrier-based gels for nutraceutical delivery: A colloidal perspective beyond traditional emulsion gel systems

　　

摘要
开发基于结构化脂质的递送系统是由亲脂性生物活性物质在胃肠道中生物可及性低、化学不稳定性和水溶性差等因素驱动的。纳米结构脂质载体（NLCs）是一个通用的纳米级平台，将其纳入凝胶网络会导致形成分层 NLC-凝胶（NLC-GEL）结构，其结构和功能特性不同于传统乳化凝胶。NLC-GELs 由嵌入 3D 凝胶网络中的纳米粒子组成，这些纳米粒子具有部分结晶的固 - 液脂质基质，提供了额外的结构因素，如脂质结晶性和多晶型、纳米粒子 - 基质相互作用和界面特性，可以调节胃肠道消化和生物活性物质释放，而传统乳化凝胶通常是将液滴油困在凝胶基质中。本研究对 NLC-GEL 系统在配方方法、胶体相互作用、分层结构、胃肠道行为及其对生物活性物质递送的影响方面的最新进展进行了关键讨论。特别关注了 NLC 组成、脂质组织、界面特性、凝胶网络结构、消化、释放和生物可及性之间的关系，因为所有这些因素影响 NLC-GELs 的性能。通过脂质组成、表面活性剂选择和凝胶网络设计的最新进展，已在包封效率、物理稳定性和生物活性物质的控制释放方面取得改进。然而，在 NLC-GEL 系统被广泛使用和商业化之前，需要解决长期暴露、监管批准、放大生产以及与食品基质相互作用的问题。

引言
慢性疾病的发病率上升导致人们对具有额外价值的膳食越来越感兴趣。亲脂性生物活性化合物（生物活性物质），如维生素、脂肪酸和类胡萝卜素，尽管具有已知的促进健康特性，但由于其水溶性低和易降解性，已成为广泛研究的主题 [1]。基于脂质的纳米载体因其能显著改善生物活性物质的稳定性和生物可及性而备受青睐 [2]。在室温下，包含固体脂质（LSolid）和化学性质不同的液体脂质（LLiquid）的系统被称为纳米结构脂质载体（NLCs）[3]。NLCs 解决了其他脂质纳米粒子（LNPs）的核心生物活性物质突释和载量有限等局限性 [4]。由于疏水性生物活性物质必须溶解在 LLiquid 中才能整合到 NLCs 的 LSolid 核心中，因此 NLCs 中 LSolid 和 LLiquid 混合物的结构缺陷可能会增强这些物质的包封 [5]。因此，NLCs 既能包封和保留水溶性差的生物活性物质，又能实现针对特定胃肠道（GI）部位或时间段的控制释放 [6]。然而，NLC 系统中包封的生物活性物质的稳定性可能会受到多晶型重排和结晶性改变的影响 [7]。

当水和油使用凝胶剂凝胶化时，会形成稳定的三维（3D）半固体凝胶网络。它们是由交联（CLink）聚合物链形成的。许多慢性疾病，包括心血管疾病、肥胖症、糖尿病和代谢综合征，是由反式脂肪酸和饱和脂肪引起的 [8], [9]。凝胶已被提议作为食品中替代反式脂肪酸和饱和脂肪以及递送生物活性化合物的可能手段 [10]。特别是乳化凝胶（Emulgels），因其可调的流变学和质地特性、包封亲脂性生物活性物质的能力以及改变生物可及性和消化的倾向，已被作为结构化递送系统和脂肪替代品进行了广泛研究 [11], [12]。重要的是，制备技术会显著影响 Emulgels 的流变学和质地特性，突显了加工历史在决定其最终结构特性中的作用 [13]。Emulgels 的生产工艺、物理化学性质、流变行为、消化机制及其在食品系统中的应用已在广泛的综述中汇编 [11], [12]。

事实上，在食品中使用凝胶减少了对化学加工物质的需求，同时促进了为消费者开发安全有益的食品 [14]。另一方面，当脂质被限制在 3D 网络结构中时，而不是以悬浮形式的乳化脂质存在，系统可能更稳定 [15]。此外，凝胶系统允许更好地控制释放生物活性物质 [16]。例如，在凝胶中包封生物活性物质允许在消化过程中受控释放。然而，乳化分散体比包裹生物活性物质的凝胶具有更高的生物活性物质生物可及性 [17]。人们经常注意到，将乳化液纳入基于多糖的凝胶会降低生物可及性，因为凝胶结构的降解较低，导致生物活性物质从基质中释放不足 [18]。因此，仍然有必要设计合适的凝胶系统，既能极大地保护生物活性物质，又能提高其生物可及性 [19]。然而，大多数现有的含脂质凝胶系统是基于传统 Emulgels 的，其中微米级液滴油被固定在 3D 凝胶网络中。

相比之下，基于 NLC 的凝胶（NLC-GELs）集成了由包含固体和液体脂质的部分结晶脂质基质组成的 NLCs。传统 Emulgels 通常含有微米级（通常为 1–100 μm）分散的油滴，而 NLCs 通常表现出大约 50–300 nm 的纳米级尺寸 [20]。从微米级液滴到纳米级部分结晶脂质粒子的这种转变代表了不仅仅是粒子尺寸的减小；它建立了一个独特的胶体 regime，其中界面面积、脂质结晶行为、多晶型转变和纳米粒子 - 基质相互作用成为系统功能性的关键决定因素。因此，NLC-GELs 不应被视为仅含有更小脂质域 Emulgels，而应视为分层胶体系统，其中纳米级脂质架构与宏观凝胶网络特性相结合 [21]。

除了这种胶体架构上的根本差异外，将 NLCs 纳入凝胶网络可以提供额外的结构优势 [22]。由于脂质基质保持固态或部分结晶状态，减少了粒子流动性并增强了物理稳定性，NLCs 比传统乳化液滴更抗粒子聚结。此外，结构化脂质相的存在可能有助于增强周围凝胶网络。乳化脂质粒子可用于调节凝胶的质地、机械和结构特性。例如，据报道，填充凝胶的模量随着分散相中 LSolid 分数的增加而增加 [23]。类似地，作为填充剂的脂质粒子可能通过增加分散相的有效体积分数并促进粒子 - 基质相互作用来增强凝胶强度 [24]。更广泛地，基于蛋白质的双凝胶已证明凝胶网络可以提供实质性的机械增强和结构稳定性，强调了凝胶网络特性在决定结构化脂质系统功能性方面的重要性 [25]。此外，研究表明，将 NLCs 纳入凝胶基质可以改变凝胶流变行为并扩展其潜在应用。例如，将带负电荷的 NLC 粒子纳入黄原胶凝胶导致填充凝胶系统表现出更明显的塑性流动行为 [26]。

NLCs 除了开发之外还存在一些问题，例如过冷熔体的存在、凝胶化、多晶型脂质改变、各种胶体物种和灭菌稳定性。将 NLCs 纳入凝胶可以改善递送性能并最小化健康风险。因此，本综述专门关注负载生物活性物质的 NLC-GELs 的呈现，包括它们的稳定性和有效性，以及它们如何改善 NLC 特性，亲脂性生物活性物质的体外生物可及性，和脂质消化率。我们还将讨论它们作为在食品中分配生物活性物质的新方法的新应用和可能应用。

尽管 Emulgels 作为生物活性物质和脂肪替代品的结构化递送系统得到了广泛研究，但专门针对 NLC-GEL 系统的综述仍然很少。以前的综述主要集中于传统 Emulgels，而将 NLCs 纳入凝胶基质创造了一个更复杂的多尺度胶体系统，需要考虑额外的因素，包括脂质结晶性、多晶型转变、纳米粒子 - 基质相互作用、包封效率、控制释放行为、脂质消化率和生物可及性。因此，本综述提供了 NLC-GEL 系统的全面概述，涵盖配方策略、物理化学和结构特性、稳定性、消化行为、生物活性物质递送性能以及在食品和营养保健品系统中的新兴应用。

章节片段

纳米结构脂质载体
当脂肪发生完全结晶或重结晶时，生物活性物质在脂肪中的溶解度降低，随后从 LNPs 中排出，特别是当生物活性物质含量过高时。与 LSolid 相比，大多数生物活性物质在 LLiquid 中的溶解度更高。NLCs 的脂质相，是 LSolid 纳米粒子（SLNs）的改进版本，在室温下包含 LLiquid（油）和 LSolid [27]。从 LNPs 的释放曲线受到脂质类型

凝胶；概述
研究人员和产业界对凝胶感兴趣，因为它们提供了一种在不严重降低最终产品质量的情况下降低食品中脂肪含量（脂肪替代品）的方法 [89]。原因是凝胶基质可以由多种生物聚合物（特别是蛋白质和多糖）、表面活性剂和加工条件制成。因此，它们对环境压力（如 pH、温度、酶和盐）的反应不同，并具有各种

NLC-GELs
NLC-GELs 建立在前述独特的胶体特性之上，代表了一种分层胶体系统，其中纳米级脂质载体被集成在 3D 凝胶网络中（图 5）。与传统 Emulgels 不同，在传统 Emulgels 中液滴油被固定在凝胶基质中，NLC-GELs 结合了纳米粒子级脂质组织和凝胶介导的结构稳定，从而能够对脂质相行为、界面相互作用、生物活性物质保留...进行额外控制。

NLC-GELs 与传统及新兴结构化软物质平台的比较
NLC-GELs 与其他结构化软物质平台的功能区别源于胶体架构、界面组织和脂质相行为的差异，这些共同决定了稳定性、消化和生物活性物质递送。包括传统 Emulgels、油凝胶、双凝胶和基于脂质体的组装体在内的结构化软物质系统已因脂质组织、生物活性物质稳定和可控递送而得到广泛研究 [167], [168], [169]。

NLC-GELs 的表征
表征 NLC-GELs 所需的关键属性包括 EE（包封效率）、结晶状态、热性质、化学相互作用、负载生物活性物质的稳定性、粒子尺寸、ZP（Zeta 电位）和粒子形状。这里提供了其中一些特性的概要。

NLC-GELs 在生物活性化合物递送中的应用
当两种不同的材料（NLC 和凝胶）结合时，NLC-GEL 系统作为整体带来的好处导致了具有特殊特性的新材料（表 5）。根据 Huang 等人的研究，基于藻酸盐 -NLC 的微凝胶配方是增加虾青素化学稳定性的合适载体 [118]。体外溶解测试表明，虾青素在藻酸盐微凝胶中的溶解速度比在 NLCs 中慢。微凝胶中掺入的虾青素溶解非常慢

增强基于 NLC-GEL 的递送系统的功能
一些参数，如凝胶混合到食品中或进行体外 GI 消化时易受物理变化的影响，可能有助于确保包封的亲脂性生物活性物质成功递送。有效的 NLC-GEL 递送也可能与化学物质的稳定性、消化率、生物可及性和吸收有关。为了解决可能损害纳米结构整体功能性的问题，至关重要的是集中研究精力检查

结论与展望
NLC-GELs 已成为一个通用平台，结合了 NLCs 的纳米级递送功能性和凝胶基质的结构与流变学特性，提供了定制生物活性物质保护、释放、消化和生物可及性的机会。总的来说，现有证据表明 NLC-GEL 性能由跨越脂质纳米粒子、界面和凝胶网络的互联结构特征所控制。然而，该领域仍处于早期阶段，并且

CRediT 作者贡献声明
Behnaz Hashemi：写作 – 初稿，方法论，调查，数据整理，概念化。Elham Assadpour：写作 – 初稿，调查，数据整理。Chen Tan：写作 – 审查与编辑，验证。Yutao Wang：写作 – 初稿，验证，形式分析。Seid Mahdi Jafari：写作 – 审查与编辑，验证，监督，项目管理。

利益冲突声明
所有作者声明不存在利益冲突。

Behnaz Hashemi|Elham Assadpour|Chen Tan|Yutao Wang|Seid Mahdi Jafari
国际功能材料与食品系统研究实验室，北高加索联邦大学，俄罗斯斯塔夫罗波尔 355000