超越基因：由 EpiSwitch? 和 Orion 平台驱动的 3D 基因组结构生物标志物揭示了肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、长新冠、创伤后应激障碍、类风湿性关节炎及多发性硬化症之间的共同生物学机制

《Journal of Translational Medicine》：Beyond genes: EpiSwitch? and Orion platform-powered 3D genome architecture biomarkers reveal shared biology across ME/CFS, long COVID, PTSD, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis

　　

摘要

背景

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）、长新冠（LC19）、创伤后应激障碍（PTSD）、类风湿关节炎（RA）和多发性硬化症（MS）是临床特征各异的疾病，但它们在症状上有大量重叠，包括持续性疲劳、认知障碍、自主神经功能障碍和免疫失调。尽管这些疾病在诊断和临床表现上有所不同，但其潜在的生物学机制仍知之甚少，可能涉及汇聚的调控通路。

方法

本研究利用 EpiSwitch? 3D 基因组学平台和 Orion 知识库，将染色体构象特征与 ME/CFS、LC19、PTSD、RA 和 MS 的全基因组关联研究（GWAS）衍生数据集进行整合。三维基因组锚点被映射到编码基因，并使用 STRING 蛋白质 - 蛋白质相互作用网络和基于 Cytoscape 的系统生物学方法进行分析。生成了疾病特异性锚点数据集，并在基因和网络水平上进行了比较，以识别共同的生物学过程和调控机制。

结果

对 ME/CFS 数据集的分析确定了 552 个独特的三维基因组锚点，映射到 567 个基因，并为 LC19、PTSD、RA 和 MS 生成了类似的疾病特异性锚点集。疾病相关基因之间的直接重叠有限；然而，高阶网络分析揭示了不同疾病之间的大量互连性和汇聚性。共同的生物学通路包括免疫和细胞因子信号传导、干扰素反应、线粒体功能、代谢调控和神经内分泌过程。高度连接的枢纽基因包括免疫调节节点如 LAG3 和 mTOR 信号通路成分，暗示 T 细胞耗竭、慢性免疫激活和免疫代谢失调是这些疾病的潜在共同机制。

结论

这些发现支持一种系统水平模型，即临床重叠的疲劳相关综合征源于互联调控网络的扰动，而非离散的疾病特异性通路。尽管基因重叠有限，但网络水平的重大汇聚表明 ME/CFS、LC19、PTSD、RA 和 MS 之间存在共享的生物学架构。识别共同调控通路为开发跨疾病诊断和治疗策略提供了机制框架。通过捕获动态调控状态，3D 基因组生物标志物在客观血液诊断、患者分层以及跨复杂慢性疾病的共享治疗靶点识别方面提供了巨大潜力。这些发现支持精准医学方法的应用，并可能加速疲劳相关多系统疾病新疗法的开发。