琥珀酸加剧肥胖相关性骨关节炎：由 SUCNR1 激活和琥珀酰化修饰介导的线粒体功能障碍

《Cell Death Discovery》：Succinate exacerbates obesity-associated osteoarthritis: mitochondrial dysfunction mediated by SUCNR1 activation and succinylation modification

　　

摘要

骨关节炎（OA）是最常见的退行性关节疾病，与肥胖密切相关。导致软骨退变的肥胖诱导性代谢改变的分子机制尚未完全阐明。琥珀酸是三羧酸循环（Krebs 循环）中的关键中间产物，表现出超越其传统代谢作用的信号传导功能。本研究证明，琥珀酸在肥胖相关 OA 的膝关节中显著积累。琥珀酸通过细胞外和细胞内途径的组合加剧肥胖相关的软骨退变，这些途径最终汇聚于线粒体功能障碍。在机制上，细胞外琥珀酸激活 G 蛋白偶联受体琥珀酸受体 -1（SUCNR1），触发线粒体分裂并激活 cGAS-STING 通路。细胞内琥珀酸降低 NADPH 水平并促进线粒体活性氧（mtROS）积累，这与 IDH2 琥珀酰化增加有关。此外，sirtuin 5（SIRT5）作为 IDH2 去琥珀酰化酶，对细胞内琥珀酸诱导的软骨退变发挥保护作用。为了同时靶向细胞内和细胞外琥珀酸，设计了苯硼酸修饰的明胶水凝胶以负载 SUCNR1 抑制剂 5?g 和 SIRT5 激动剂毛蕊异黄酮（puerarin）。这种靶向琥珀酸的可注射 ROS 响应系统在体内表现出显著的疗效。这些发现表明，靶向琥珀酸为肥胖相关 OA 提供了一种新的治疗策略。

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