BME（CDRI-08）通过调节NMDAR-CREB-BDNF信号通路并减少细胞凋亡，缓解缺氧引起的海马神经退行性病变和记忆功能障碍

《Scientific Reports》：BME (CDRI-08) mitigates hypoxia-induced hippocampal neurodegeneration and memory impairment via modulating NMDAR-CREB-BDNF signaling and apoptosis reduction

　　

摘要

缺氧会通过引发一系列病理事件严重损害记忆功能，这些事件包括氧化应激加剧、线粒体生物能量代谢受损以及谷氨酸受体和与细胞凋亡相关的蛋白质表达失调。当前的疗法往往不足以修复由缺氧引起的复杂神经生物学损伤，这凸显了需要综合治疗策略来减轻缺氧导致的损害。我们的研究探讨了Bacopa monnieri提取物（BME），尤其是CDRI-08，在CoCl₂诱导的缺氧小鼠模型中减轻海马神经退行性和记忆障碍的潜力。研究发现，突触外N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDR）的激活，尤其是GluN2B亚基的激活，结合NR2A亚基和支架蛋白（如突触后密度蛋白-95（PSD-95）的下调，显著促进了细胞凋亡信号通路的激活。此外，CREB-BDNF信号通路的抑制进一步导致缺氧暴露小鼠的海马区突触功能障碍、记忆缺陷、细胞凋亡增加和神经元死亡。无论是预防性还是同时给予BME，都能恢复NMDA受体亚基NR2A和NR2B的表达，逆转CREB-BDNF信号的抑制，并减轻缺氧引起的空间记忆和识别记忆障碍。从机制上看，BME通过增强神经元可塑性、锥体神经元棘密度和树突分支来实现这一效果。此外，BME通过调节关键标记物的表达来显著减少神经元凋亡：降低促凋亡蛋白（Cleaved caspase-3、BAD、BAX、Cyt C）的水平，并提高抗凋亡蛋白（Bcl-2）的水平。这些发现证实了BME作为一种强效治疗剂的潜力，它能够增强神经元密度、减少细胞凋亡并促进突触可塑性，从而对抗缺氧的负面影响。