《Food and Function》：Coffee and coffee-derived bioactive compounds in skeletal muscle health: a scoping review of mechanistic pathways, preclinical evidence and human outcomesOpen Access
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咖啡是一种广泛消费的饮品，是生物活性化合物的复杂来源，包括咖啡因（caffeine）、（多）酚类（(poly)phenols）、葫芦巴碱（trigonelline）和二萜类化合物（diterpenes）。尽管习惯性饮用咖啡已被认为与代谢益处相关，但其与骨骼肌（
咖啡是一种广泛消费的饮品，是生物活性化合物的复杂来源，包括咖啡因（caffeine）、（多）酚类（(poly)phenols）、葫芦巴碱（trigonelline）和二萜类化合物（diterpenes）。尽管习惯性饮用咖啡已被认为与代谢益处相关，但其与骨骼肌（skeletal muscle, SM）健康的关系仍未完全阐明。本范围综述的目的是描绘并描述咖啡及其主要生物活性化合物与SM健康（包括肌肉质量、功能、代谢结局及潜在分子信号通路）相关现有证据的特征。研究纳入了检验咖啡及咖啡来源生物活性化合物与SM结局关系的体外、动物和人体研究。遵循PRISMA-ScR指南，在八个电子数据库中进行了全面检索。在初步识别的21 108条记录中，经去重和标题/摘要筛选后，对82篇报告进行了全文评估，最终54项研究纳入本范围综述。数据按研究类型、化合物和主题领域进行图表化并描述性综合。证据主要来自临床前研究，报告了咖啡对SM组织中胰岛素信号、氧化应激、炎症、线粒体功能和代谢通路的影响。对肌肉质量或质量的直接评估很少。来自人体研究的证据主要为观察性研究，且基于异质性的结局定义。临床前研究结果支持咖啡及其来源生物活性化合物可能影响与SM代谢相关的分子通路（尤其是线粒体功能、氧化应激以及葡萄糖或脂质稳态相关通路）的生物学合理性。支持人体临床上具有意义的肌肉相关结局的证据仍然有限。观察性研究表明，咖啡消费可能与肌少症、衰弱或相关结局的较低患病率相关，但无法建立因果关系。在缺乏使用标准化肌肉测量和咖啡成分的严格对照人体干预研究方面，仍存在重要空白。
1. 引言
咖啡是全球消费最广泛的饮品之一，富含近1000种化合物，包括羟基肉桂酸（主要为绿原酸）、咖啡因、葫芦巴碱以及二萜类化合物（咖啡醇和咖啡豆醇）。咖啡具有抗氧化和抗炎特性，与降低多种慢性病风险相关。骨骼肌是人体最大的器官，对血糖清除和代谢稳态至关重要。肌少症是一种与年龄相关的肌肉质量和功能丧失综合征，其发生机制涉及氧化应激、慢性低度炎症、卫星细胞减少及线粒体功能障碍等。咖啡及其生物活性化合物可能通过调节这些通路影响骨骼肌健康，但相关证据尚需系统梳理。
2. 方法学
本范围综述遵循PRISMA-ScR指南，预先注册于开放科学框架。采用“人群、概念、情境”（PCC）框架制定检索策略，在Web of Science、MEDLINE、Scopus等8个电子数据库中进行系统检索，检索时间限定为2014年及以后。纳入人体、动物和体外研究，排除以运动表现或增力效应为主要目的的研究。共识别21 108条记录，经去重、筛选后对82篇全文进行评估，最终纳入54项研究。数据按研究类型、化合物和主题领域进行描述性综合，并采用Reagan-Shaw等方法将动物剂量换算为人等效剂量（HED）。
3. 结果与讨论
3.1 来自体外模型的证据
体外证据主要来自小鼠C2C12和大鼠L6骨骼肌细胞系，少数研究采用人源肌管。研究涉及咖啡酚类、咖啡因、咖啡醇和葫芦巴碱。主要观察指标包括肌管直径、葡萄糖摄取、GLUT4转位、线粒体功能、氧化应激和自噬等。多数研究使用分离的化合物或提取物，浓度常超过体内可达水平，因此仅能提示机制上的合理性。
3.1.1 咖啡来源（多）酚类在体外骨骼肌模型中的作用
阿魏酸在低浓度（≤5 μM）下可促进C2C12成肌细胞增殖与分化，上调MyoD和肌细胞生成素表达，并通过SIRT1-AMPK-PGC-1α通路诱导肌纤维向氧化型表型转换。咖啡酚酸如绿原酸、二氢阿魏酸等可增强L6肌管葡萄糖摄取和GLUT4转位，改善胰岛素信号。在氧化应激模型中，羟基肉桂酸类可降低活性氧（ROS）并激活Nrf2通路。然而，多数研究使用的浓度高于口服咖啡后血浆中代谢物的实际浓度，且常以母体化合物代替循环中的II相代谢物，限制其转化意义。
3.1.2 咖啡因在体外骨骼肌模型中的作用
体外研究表明，咖啡因在毫摩尔级浓度下可抑制Akt/mTOR信号、降低蛋白合成和肌管直径，并促进泛素-蛋白酶体介导的蛋白降解和凋亡。另有研究显示，较低浓度（50–200 μM）咖啡因可激活AMPK和PGC-1α，促进线粒体生物发生和葡萄糖摄取。这些剂量仍超过人体生理血浆浓度（10–54 μM），且孵育时间远长于咖啡因体内达峰和清除过程，故体外结果需谨慎解读。
3.1.3 咖啡醇在体外骨骼肌模型中的作用
一项研究报道咖啡醇（10 nM）可增加人骨骼肌肌管的胰岛素刺激葡萄糖摄取，效果类似罗格列酮，但机制未明。该浓度可能在饮用非过滤咖啡后达到，具有潜在生理相关性。
3.1.4 葫芦巴碱在体外骨骼肌模型中的作用
葫芦巴碱（1 mM）可提高人原代骨骼肌肌管和老年小鼠肌管中NAD
+水平，该作用依赖烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）。葫芦巴碱通过Preiss-Handler途径进入NAD
+合成，改善线粒体功能。C2C12细胞因NAPRT低表达而不响应。NAD
+下降与衰老相关肌肉功能障碍有关。
3.1.5 对体外证据的批判性评价
体外研究提供了机制上的提示，但大多数细胞系为啮齿动物来源，且使用高浓度化合物或提取物，未反映人体实际暴露水平。因此，体外证据不能直接推断咖啡对肌肉质量或功能的因果关系。
3.2 来自动物模型的证据
动物研究共20项，涉及咖啡全粉、酚酸、咖啡因、葫芦巴碱和咖啡醇。模型包括健康小鼠、衰老小鼠、糖尿病、肥胖和废用性萎缩模型。结果具有一定异质性。
3.2.1 咖啡饮品在动物模型中的作用
在健康雄性C57BL/6小鼠中，膳食添加0.3%–1%速溶咖啡可增加腓肠肌和股四头肌重量、肌纤维横截面积及握力，上调IGF-1、Akt/mTOR/S6和PGC-1α，抑制肌生成抑制素和TGF-β。在27月龄衰老小鼠中，咖啡（稀释即饮咖啡）增加后肢肌肉质量、握力，并降低IL-1α、IL-6、TNF-α等促炎因子。咖啡还可诱导自噬，且脱咖啡因咖啡也有类似作用。
3.2.2 咖啡来源（多）酚类在动物模型中的作用
以绿原酸为主的提取物（850 mg kg
-1 day
-1）在废用性萎缩模型中改善了比目鱼肌的毛细血管密度、肌纤维CSA和琥珀酸脱氢酶活性，但未能完全防止肌肉质量丧失。纯绿原酸（30 mg kg
-1 day
-1）减轻糖尿病小鼠肌肉萎缩，降低FBXO-32/Atrogin-1和MuRF-1表达，并降低氧化应激和炎症。阿魏酸（25–50 mg kg
-1 day
-1）改善肥胖小鼠肌肉胰岛素信号并降低肌内甘油三酯。咖啡酸也改善糖尿病大鼠的肌肉糖原和抗氧化状态。
3.2.3 咖啡因在动物模型中的作用
咖啡因给药（20–30 mg kg
-1 day
-1）在肥胖或中年大鼠中未明显增加肌肉质量，但可改善线粒体GSH/GSSG比值、降低肌肉炎症和巨噬细胞浸润，并增强GLUT4转位和IRS-1信号，从而提升肌肉胰岛素敏感性。
3.2.4 葫芦巴碱在动物模型中的作用
葫芦巴碱（300 mg kg
-1 day
-1）可升高老龄小鼠骨骼肌NAD
+，增强线粒体氧化磷酸化复合物I/II活性，增加握力和抗疲劳能力，但不改变肌纤维大小。在糖尿病大鼠中，葫芦巴碱（50 mg kg
-1 day
-1）恢复IR-Akt信号和GLUT4表达，减少肌内脂质和氧化应激。
3.2.5 二萜类化合物在动物模型中的作用
仅一项研究报道咖啡醇（0.4或1.1 mg day
-1）在KKAy糖尿病小鼠中改善空腹血糖和胰岛素敏感性，并下调骨骼肌胰高血糖素受体基因表达，但未评估肌肉质量或功能。
3.2.6 对动物证据的批判性评价
动物研究表明咖啡及其成分可调节氧化应激、炎症、胰岛素信号和线粒体功能等通路，但剂量多高于人类常规摄入量，且研究设计、模型和结局测量差异较大，不能直接外推到人类。
3.3 来自人体观察性研究和干预性研究的证据
人体研究包括10项横断面、2项纵向队列和2项临床试验。大多数研究以低肌肉质量或肌少症相关指标为终点。
3.3.1 咖啡、咖啡因和葫芦巴碱与肌肉相关结局
一项随机对照交叉试验显示，超重肥胖成人连续12周每日饮用3杯浅烘焙或深烘焙咖啡，骨骼肌质量增加，体脂减少，浅烘焙咖啡含有更高的绿原酸和咖啡因，但组间差异不显著。另一项用绿原酸提取物（CGA-7，500 mg day
-1）的RCT发现，干预后体脂和体重下降，瘦体重/脂肪比升高，但主要为脂肪减少所致，并非肌肉直接增加。多项横断面研究（如NHANES、日本和韩国队列）报道咖啡摄入量与四肢骨骼肌质量指数呈正相关，与低肌肉质量或肌少症患病率呈负相关，部分研究呈剂量-反应关系。但大多数研究仅测量肌肉质量而未评估肌力或体能。一项研究检测血清葫芦巴碱，发现肌少症患者血清葫芦巴碱低于对照，并与握力、四肢瘦体重指数及肌肉氧化磷酸化通路信号正相关。
3.3.2 咖啡消费与衰弱
两项纵向研究和两项横断面研究报告较高咖啡摄入量与较低衰弱风险或较慢功能衰退相关。例如LASA队列中，每日2–4杯咖啡者7年内衰弱发生风险降低（HR 0.41）；ENRICA队列中≥2杯/天与较低行动障碍风险相关。但多数研究未区分咖啡因与脱咖啡因咖啡，且为观察性设计。
3.3.3 对人体证据的批判性评价
现有证据以观察性为主，咖啡暴露评估异质，缺乏化学成分分析；肌少症诊断多仅基于肌肉质量，未按共识标准纳入肌力和体能；少数临床试验样本小、未采用金标准影像学测量。因此，尚不能确定咖啡与肌肉健康的因果关系。
3.4 优势、局限性与意义
本综述是首个系统范围综述，涵盖8个数据库、21 108条记录，并整合了机制、临床前和人体证据。局限性包括：仅检索近10年文献，部分早期研究只作为背景；体外及动物实验剂量多为药理学水平，不能代表日常饮用；咖啡成分复杂，分离化合物研究难以推广至咖啡整体。未来需要标准化咖啡暴露（品种、烘焙度、冲泡方式）、使用DXA或MRI测量肌肉量，并采用肌少症共识标准（含肌力和体能）的长期干预试验。
4. 结论
本范围综述表明，咖啡及其主要生物活性化合物可调节氧化应激、线粒体功能、胰岛素信号、葡萄糖摄取、炎症、自噬和蛋白代谢等与骨骼肌健康相关的通路。但现有证据不足以证明咖啡摄入可预防肌少症或降低衰弱风险。人体证据主要来自观察性研究，干预研究稀缺。葫芦巴碱通过NAD
+代谢具有改善老龄肌肉功能的潜力，但仅属探索性发现。未来应优先开展标准化、充分把握度的长期人体干预试验，纳入肌肉质量、肌力、肌肉质量和体能的有效测量。
