每日一次高渗盐水吸入和气道廓清技术在接受elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor治疗的囊性纤维化儿童中的应用：一项前瞻性多中心研究

《Journal of Cystic Fibrosis》：Once-daily hypertonic saline inhalation and airway clearance techniques in children with cystic fibrosis treated with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor: a prospective multicentre study

　　

背景：高效CFTR调节剂（如elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor，ETI）已改善囊性纤维化（CF）的预后，许多儿童现在仅出现轻微呼吸道症状。这引发了对持续高渗盐水吸入和气道廓清技术（ACTs）必要性的疑问。方法：在这项前瞻性多中心观察性研究中，接受ETI治疗≥9个月的6-17岁CF儿童，将处方的高渗盐水吸入和ACTs频率从每日两次减少至每日一次，持续12个月。主要结局指标是肺清除指数（LCI）的变化。次要结局指标包括肺功能、气道微生物学、抗生素使用和呼吸道症状。纵向结局分析采用混合效应模型。结果：从瑞典两个CF中心纳入46名儿童。基线时平均（SD）LCI和FEV₁%预计值分别为6.6（1.1）和97.2（6.1）。在治疗频率减少后的12个月内，LCI显示小幅非显著改善，变化为-0.32单位（95% CI -0.67至0.03；P=0.075），而FEV₁%预计值保持稳定（平均变化0.02个百分点，95% CI -2.74至2.77；P=0.99）。呼吸道症状稳定（平均变化-2.9分，95% CI -9.8至4.1；P=0.41）。抗生素使用从每人年47天减少至29天，对应39%的减少（95% CI 25%-50%；P<0.001），气道微生物学无临床相关变化。结论：在接受ETI治疗的CF儿童中，将高渗盐水吸入和ACTs频率减少至每日一次，与12个月内临床恶化无关，且伴随抗生素使用减少。

**论文解读：每日一次高渗盐水吸入与气道廓清技术在ETI治疗的囊性纤维化儿童中的可行性研究**

**研究背景与问题**
囊性纤维化（CF）是一种进行性遗传性疾病，核心病理为黏液纤毛清除障碍、慢性气道感染及肺功能进行性下降。传统治疗依赖每日吸入疗法和气道廓清技术（ACTs），虽有效但耗时，显著增加儿童及其家庭的治疗负担。近年来，高效CFTR调节剂elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）的引入极大改善了CF儿童的肺功能、呼吸道症状和生活质量，许多患儿呼吸道症状极少甚至消失。这引发关键问题：在ETI控制下，继续维持每日两次的高渗盐水吸入和ACTs是否必要？治疗负担能否在不影响临床结局的前提下降低？现有证据有限，尤其缺乏儿童长期安全性数据；常规肺功能检查（如FEV₁）可能对早期肺功能变化不敏感，而肺清除指数（LCI）作为反映通气不均一性的指标，能更灵敏地检测治疗减量的潜在生理效应。因此，该研究旨在评估将高渗盐水吸入和ACTs频率从每日两次减至每日一次，是否与儿童的通气不均一性、肺功能、呼吸道症状、气道微生物学及抗生素使用变化相关。

**研究内容与结论**
研究人员在瑞典哥德堡和乌普萨拉两个儿童CF中心开展了一项前瞻性、多中心观察性研究，纳入46名6-17岁、接受ETI治疗≥9个月且处方为每日两次高渗盐水吸入和ACTs的稳定期CF儿童。在12个月随访期内，将治疗频率统一减至每日一次，通过混合效应模型分析LCI、肺功能、呼吸道症状、气道微生物学及抗生素使用等纵向结局。主要结论：治疗减量后12个月内，LCI呈小幅非显著改善（平均变化-0.32单位，P=0.075），FEV₁%预计值稳定（平均变化0.02%，P=0.99），呼吸道症状无显著变化（CFQ-R呼吸域评分平均变化-2.9分，P=0.41）；抗生素使用显著减少39%（从每人年47天降至29天，P<0.001），气道微生物学（包括金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等）无临床相关改变。该研究意义在于，首次在儿童CF人群中提供12个月随访数据，表明在ETI治疗下，适当减少高渗盐水吸入和ACTs频率可行且不伴临床损害，同时可降低抗生素使用，支持个体化治疗减量策略。论文发表在《Journal of Cystic Fibrosis》。

**主要关键技术方法**
研究人员采用前瞻性多中心观察性设计，样本队列来源于瑞典哥德堡和乌普萨拉两个儿科CF中心。关键技术方法包括：①肺清除指数（LCI）测量，使用Exhalyzer D系统（Eco Medics AG，瑞士）进行多次呼吸冲洗法（MBW），以氮气为示踪气体，操作遵循共识指南；②肺功能评估，采用肺活量计测定FEV₁和FVC，使用全球肺功能倡议参考值计算预计值百分比和z分数；③气道微生物学检测，通过诱导痰或喉吸引获取呼吸道培养物，常规每3个月一次；④抗生素使用记录，包括口服、吸入和静脉途径，计算每人年治疗天数；⑤统计分析，采用线性混合效应模型分析连续结局，混合效应泊松回归模型分析微生物学和抗生素使用发生率。

**研究结果**
**3.1 研究人群**：在58名符合条件儿童中，46名（79%）纳入研究，基线特征：平均年龄12.1岁，37%女性，ETI治疗平均12.7个月，基线LCI 6.6（SD 1.1），FEV₁%预计值97.2（SD 6.1）。观察期间（每日一次治疗期）平均持续11.9个月，共获得80次LCI测量和175次肺功能测量。

**3.2 肺功能变化**：LCI从基线6.6降至12个月时6.3，平均变化-0.32单位（95% CI -0.67至0.03；P=0.075），无统计学显著差异。FEV₁%预计值平均变化0.02个百分点（95% CI -2.74至2.77；P=0.99），FVC%预计值平均变化-0.03个百分点（95% CI -2.68至2.63；P=0.98），均稳定。通过线性混合效应模型估计，LCI、FEV₁和FVC的12个月趋势均无明显下降。

**3.3 气道微生物学与抗生素使用**：两次治疗期间，流感嗜血杆菌（发生率比1.56，95% CI 0.65-3.76；P=0.32）和金黄色葡萄球菌（发生率比0.96，95% CI 0.73-1.25；P=0.75）的检出率无显著差异；铜绿假单胞菌仅在每日两次期间2名儿童中检出，每日一次期间未检出。抗生素使用：每人年总抗生素天数从47.0天降至28.6天，减少39%（95% CI 25%-50%；P<0.001）；口服抗生素从38.3天降至25.8天，减少33%（95% CI 13%-48%；P=0.003）；吸入和静脉抗生素使用频率低且无显著增加。

**3.4 呼吸道症状**：CFQ-R呼吸域评分基线平均90.7分，研究结束时87.5分，平均变化-2.9分（95% CI -9.8至4.1；P=0.41），无统计学或临床意义改变。

**总结讨论与结论**
讨论部分强调，该研究首次在儿童CF人群中提供12个月的前瞻性数据，支持将高渗盐水吸入和ACTs从每日两次减至每日一次的可行性。LCI和FEV₁的稳定提示治疗减量未导致通气不均一性或肺功能恶化；小幅非显著LCI改善可能归因于ETI的持续效应或自然变异。与既往短期研究（如SIMPLIFY试验，6周随访）相比，该研究延长了观察期，增强了安全性证据。抗生素使用的显著减少可能反映疾病稳定性改善及家庭对轻症耐受性增加，但需考虑同期口服抗生素疗程缩短的混杂影响。气道微生物学无明显变化，但培养次数减少可能低估病原体检测。研究优势包括前瞻性多中心设计、真实世界数据和重复MBW测量；局限性包括非随机观察性设计、无对照组、依从性未客观评估、样本量较小及选择偏倚，结果外推至晚期肺病儿童需谨慎。

**研究结论**：在接受ETI治疗的CF儿童中，将高渗盐水吸入和ACTs处方频率从每日两次减至每日一次，持续12个月，未与通气不均一性、肺功能、呼吸道症状或气道微生物学恶化相关，且伴随抗生素使用减少。这些发现支持在选定患者中安全降低治疗负担的潜力，但仍需谨慎监测和进一步研究。