综述：地理和环境暴露在囊性纤维化患者呼吸道感染中的作用：系统评价与荟萃分析

《Journal of Cystic Fibrosis》：The role of geographical and environmental exposures in respiratory infections among individuals with cystic fibrosis: A systematic review and meta-analysis

　　

背景与目的：慢性、复发性呼吸道感染是囊性纤维化（CF）的标志性特征。既往综述认为环境与社区风险因素可能通过与CF患者呼吸道相互作用而影响感染。然而，这些研究未包含系统检索、质量与偏倚风险评估或荟萃分析。本研究旨在：(i) 系统识别并总结流行病学研究中环境与地理暴露与CF呼吸道感染关联的证据；(ii) 评估所纳入研究的方法学质量与偏倚风险；(iii) 通过荟萃分析综合证据。方法：检索三个电子数据库，以识别2014年至2024年间（含）在人群体中进行并以英文发表的研究。研究筛选、数据提取、质量评估和偏倚风险评估的所有阶段均由独立评审员重复进行。当某暴露存在三个或以上效应估计值时，进行荟萃分析。结果：本综述共纳入43项研究。天气季节、水汽压、水与土壤成分及空气污染与细菌性呼吸道感染相关，但与真菌和病毒感染的相关性不一。地理暴露（包括治疗中心位置和居住地位置）与细菌和真菌感染均相关。结论：环境暴露与细菌感染的关联强于真菌或病毒感染，而地理暴露与细菌和真菌病原体均相关。这些模式表明外部因素在CF中对不同感染类型的作用存在差异。认识到这一点可能有助于改善临床风险分层，但仍需更标准化和地理多样化的研究。

1. 引言
慢性复发性呼吸道感染是囊性纤维化（CF）的标志，受生物、行为和环境因素共同影响。越来越多证据表明，CF患者的居住地在其呼吸道感染获得中起重要作用。地理因素在非CF人群中与呼吸道感染相关，但在CF中的证据有限。农村居民因医疗服务提供者少、劳动力短缺和距离远而就医困难；城市居民就医便利但常面临空气质量差和居住拥挤。邻里因素如区域剥夺可能进一步影响患者易感性。环境因素如温度、湿度、空气污染和季节性变化影响病原体传播与存活。Ramsay等人（2016）和Szczesniak等人（2017）的综述指出环境与社区风险因素的作用，但缺乏系统检索、质量评估和荟萃分析。因此本研究旨在系统识别和总结相关证据，评估方法学质量，并通过荟萃分析综合证据。

2. 方法
方案已在开放科学框架注册，并遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南。检索了PubMed、Embase和Scopus三个电子数据库，采用布尔运算符组合CF、呼吸道感染和流行病学研究设计相关检索词。限定为人类研究和英文发表，时间范围为2014年至2024年（含）。检索于2025年3月3日进行，并补充引文检索。研究筛选、数据提取、偏倚风险评估均由两名评审员独立完成，分歧与资深作者讨论解决。数据提取表经5项研究预测试。偏倚风险采用美国国家毒理学计划健康评估与转化办公室（OHAT）偏倚风险评估工具评估，方法学质量采用美国国立心肺血液研究所（NIH）质量评估工具。当同一暴露有3个及以上效应估计值时进行随机效应荟萃分析，效应值以比值比（OR）表示，异质性通过I²和τ²评估，小研究效应通过漏斗图和Egger检验检验。

3. 结果
3.1 研究选择
数据库和引文检索共识别3845篇研究，最终纳入43篇。多数研究因未调查地理或环境暴露而被排除，其他排除原因包括未针对CF人群或未采用流行病学设计。

3.2 研究类型与特征
超过半数研究为队列设计（n=24，56%），横断面研究占30%（n=13）。研究多在欧洲（n=21，49%）和美国（n=21，49%）进行，仅3项跨洲际。63%的研究同时纳入成人和儿童参与者，35%仅纳入儿童，仅1项仅针对成人。样本量从28到41,486不等。

3.3 呼吸道感染种类
细菌感染最常见，假单胞菌属和葡萄球菌属各占35%，非结核分枝杆菌（NTM）占28%。真菌中曲霉属（23%）和念珠菌属（12%）最常见。所有病毒相关感染仅在3项研究（7%）中调查。

3.4 识别的暴露
最常见的暴露是治疗中心位置（37%）、居住地位置（23%）和天气季节（21%）。其他暴露包括温度、水汽压、烟雾暴露、土壤和水成分、空气污染、湿度、降水、气候区等。

3.4.1 治疗中心位置
细菌和真菌感染在不同中心间存在差异。欧洲研究显示纬度与真菌分布相关，北部中心念珠菌属、地丝菌属、青霉属、枝孢属、烟曲霉等检出率较高，而赛多孢菌属和尖端赛多孢在南部中心更常见。美国研究显示南部地区铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）负担较高，东北部与多种细菌感染增加相关，西部与白色念珠菌、中西部与烟曲霉感染相关。跨洲比较显示，美国儿童首次检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的风险高于英国，但呼吸道合胞病毒（RSV）频率在美澳婴儿间无差异。

3.4.2 居住地位置
美国西部州NTM患病率较高，空间聚类分析识别出多个NTM和脓肿分枝杆菌高风险区域。德国大城市和城市地区曲霉感染几率高于农村，但荷兰城乡间NTM分布无差异。靠近水源的居住地增加NTM和铜绿假单胞菌风险；距堆肥设施4公里内念珠菌感染患病率更高，但烟曲霉、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌无显著关联。

3.4.3 天气季节
细菌感染与季节相关性强：美国冬季MRSA、木糖氧化无色杆菌和流感嗜血杆菌发病率较高；法国MSSA感染风险在冬季和秋季高于春季，夏季最低；铜绿假单胞菌在秋冬夏高于春季。病毒和真菌感染结果不一，部分研究未发现季节差异。

3.4.4 温度
温度与感染关系在不同研究中不一致。英国较高最低和平均温度与鼻病毒风险增加相关，但与其他病毒风险降低相关；澳大利亚儿童较高最低年温度与曲霉风险降低相关，而较高最高年温度与风险增加相关；美国较高平均年温度与多种细菌感染几率增加相关。另有两项研究未发现温度与NTM或烟曲霉感染的关联。

3.4.5 水汽压
美国平均年饱和水汽压每增加1百帕，NTM阳性几率增加6%；英国较高水汽压与鼻病毒风险增加相关，但与其他病毒风险降低相关。

3.4.6 烟雾暴露
二手烟暴露与儿童铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌患病率增加相关，也与MRSA和儿童铜绿假单胞菌发生率增加相关，但一项研究未发现烟雾暴露与MRSA的关联。

3.4.7 土壤和水成分
锰增加与NTM、脓肿分枝杆菌和鸟分枝杆菌复合群（MAC）感染几率降低相关；钼增加与这些感染几率显著升高相关。土壤钠增加与NTM和脓肿分枝杆菌几率升高相关。硫酸盐、钒和锌与MAC几率升高相关，铬、铜和砷在某些情况下与感染几率降低相关，汞和磷与脓肿分枝杆菌几率升高相关。

3.4.8 其他环境暴露
相对湿度、降水、蒸散发、地表水面积、室内霉菌、空气污染等均有研究，但结果不一致。高降水量与NTM、MAC和脓肿分枝杆菌几率增加相关，但另两项研究未发现相关性。室内泳池使用或家中生锈/浑浊自来水与NTM几率增加相关，室内霉菌暴露与真菌感染几率增加相关。PM_2.5暴露增加与铜绿假单胞菌、MRSA和嗜麦芽窄食单胞菌获得风险增加相关，但效应强度受患者与监测点距离影响。

3.5 荟萃分析
降水每增加7.4英寸，NTM感染几率增加（OR=1.28，95%CI:1.13-1.44）。土壤钠、水镉、水钼和水锌每增加1对数单位，NTM感染几率增加（OR分别为1.84、1.20、1.45和1.40）。水和土壤锰每增加1对数单位，NTM感染几率降低（OR=0.75，95%CI:0.67-0.84）。蒸散发、最低温度、水汽压、水钙、水氯、水硒和城乡分类的荟萃分析未显示显著关联。大多数暴露的I²低于20%，τ²为零，但水钼、城乡分类、最低温度和水汽压的荟萃分析异质性较高。水钼的荟萃分析受小研究效应影响（p=0.02）。

3.6 偏倚风险和质量评估
67%的研究方法学质量为一般，28%为好，5%为差。35%的研究OHAT偏倚风险为低（Tier 1），58%为中等（Tier 2），7%为高（Tier 3）。

4. 讨论
地理暴露（居住地和治疗中心位置）在美国与呼吸道感染一致相关，天气季节、土壤和水成分也一致。欧洲研究显示治疗中心位置与感染一致相关，但环境暴露变异较大，可能因研究覆盖地理范围广而数量少。荟萃分析显示锰与NTM风险降低，钠、镉、钼、锌和降水与风险增加。环境暴露与细菌感染的相关性强于真菌或病毒，地理暴露则与细菌和真菌感染均相关。这与部分既往研究一致，但城乡分类的荟萃分析未发现显著关联，与先前一些研究不符。文献空白包括真菌和病毒感染研究不足、地理代表性有限，未来需纵向设计、扩大研究地域，并考虑活动暴露测量。

5. 结论
地理和环境暴露与CF呼吸道感染相关，支持在临床管理中考虑外部因素。但关联因暴露指标、病原体和研究环境而异，需标准化方法。未来应重视纵向设计、深入研究真菌和病毒病原体，并开展跨学科合作，以阐明暴露-感染时间动态并指导个体化防治策略。