《Journal of Diabetes and its Complications》：Brain insulin resistance: A link between obstructive sleep apnea and cognitive impairment
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•OSA 患者的大脑胰岛素抵抗与认知障碍相关•大脑胰岛素抵抗导致间歇性低氧介导的认知障碍。•减重可改善胰岛素敏感性。引言阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种普遍且严重的医疗状况，特征为睡眠期间上气道反复闭合，导致呼吸中断及相关健康并发症。1 OSA 驱动炎症反应、氧化应激、神经
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OSA 患者的大脑胰岛素抵抗与认知障碍相关
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大脑胰岛素抵抗导致间歇性低氧介导的认知障碍。
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减重可改善胰岛素敏感性。
引言
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种普遍且严重的医疗状况，特征为睡眠期间上气道反复闭合，导致呼吸中断及相关健康并发症。1 OSA 驱动炎症反应、氧化应激、神经内分泌紊乱、脂质代谢及突触功能障碍。这些病理变化促成轻度认知障碍（MCI）症状的出现，并最终可能导致阿尔茨海默病（AD）病理。2., 3., 4.
OSA 与胰岛素敏感性降低和胰岛素抵抗增加独立相关，5., 6. 两者均显著影响认知功能。在 OSA 患者中，睡眠呼吸暂停发作触发氧合血红蛋白去饱和和组织低氧。胰岛素抵抗是对低氧的一种适应性反应，在组织氧供受限的条件下发展，是 OSA 发病机制的关键因素。7 间歇性低氧抑制脂肪生成，诱导线粒体破坏，并进一步上调缺氧诱导因子 1α 和细胞外基质重塑蛋白，同时损害胰岛素信号传导。6., 8. 动物研究表明，间歇性低氧改变血浆外泌体货物，诱导脂肪细胞功能障碍，并加重胰岛素抵抗，而这些可通过体力活动改善。9 目前，大多数关于 OSA 中胰岛素抵抗的研究侧重于外周血指标，仍缺乏基于 OSA 中枢和外周胰岛素抵抗的综合评估。
低氧诱导胰岛素抵抗的分子基础涉及缺氧诱导因子 -1 的上调和过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ (PPARγ) 的下调，后者调节过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 -1-α (PGC1α)。10 在功能上，PGC1α 主要作为线粒体功能和氧化还原平衡的下游调节剂，而不是胰岛素信号活性的直接或特异性生物标志物。胰岛素信号转导主要依赖于胰岛素受体β亚基以及胰岛素受体底物 (IRS)-1 和 IRS-2 的酪氨酸磷酸化。11 过多的磷酸化丝氨酸 -IRS-1 和不足的磷酸化酪氨酸 -IRS-1 会削弱胰岛素受体信号传导并导致胰岛素抵抗。丝氨酸位点 312 处的 IRS-1 磷酸化 (pS312-IRS-1) 是经典胰岛素信号通路的关键节点，影响葡萄糖和脂质稳态。12 pS312-IRS-1 或 pS616-IRS-1 信使的量是胰岛素抵抗的关键指标。
神经元衍生的外泌体 (NDEs) 作为许多中枢神经系统疾病的非侵入性诊断方法，可能表明中枢神经系统的病理变化，并可作为认知障碍的生物标志物。13., 14. 已显示 pS312-IRS-1 和磷酸化泛酪氨酸 -IRS-1 的外泌体水平可在临床发病前长达 10 年预测 AD 的发展。15 本研究旨在评估 OSA 中认知障碍与外周和大脑胰岛素抵抗的关系，通过甘油三酯 - 葡萄糖 (TyG) 指数以及磷酸化 -IRS-1（总磷酸化酪氨酸 -IRS-1，pTyr-IRS-1）和 pS312-IRS-1 的 NDE 水平来表示。此外，关于减重与持续气道正压通气 (CPAP) 对 OSA 胰岛素代谢状态影响的比较证据仍然有限，因此我们试图比较减重与 CPAP 干预对中重度 OSA 患者胰岛素敏感性的影响。
章节摘要
受试者
2019 年 10 月至 2022 年 9 月期间，威海市医院睡眠医学中心临床怀疑睡眠呼吸障碍且未接受任何既往治疗的个体被持续招募入组本研究。年龄、性别和教育程度匹配的对照组（无 OSA 的正常认知状态）从普通社区招募。本研究方案经机构伦理委员会批准，所有参与者均提供了知情同意书之前
样本特征
最初共招募 344 名受试者，其中 43 人因禁忌症 (n?=?35) 或拒绝参与 (n?=?8) 被排除。经过多导睡眠图（PSG）和认知测试后，排除了 17 名参与者。最终队列包括 284 名参与者，平均年龄为 57.79 ± 9.62 岁（图 1）。其中 202 人（71.13%）为男性。在参与者中，228 名 OSA 个体被分为 OSA + MCI 组 (n = 117) 和 OSA-MCI 组 (n = 111)，而 56 名参与者被纳入
讨论
本研究提供了 OSA 患者大脑胰岛素抵抗的直接证据，其特征为磷酸化 -IRS-1（总磷酸化酪氨酸 -IRS-1）和 pS312-IRS-1 升高，并阐明了大脑胰岛素抵抗在间歇性低氧介导的认知障碍中的关键作用。TyG 指数与认知障碍风险增加相关，但与 OSA 中的不良认知表现无直接相关性。重要的是，我们发现减重可有效降低
结论
总之，由磷酸化 -IRS-1 和 pS312-IRS-1 反映的大脑胰岛素抵抗是间歇性低氧介导的认知衰退的关键介导因子。减重是改善胰岛素敏感性的有效干预措施，而单独使用 CPAP 疗法不能显著改变 OSA 中的这些关键标志物。我们的发现确定了大脑胰岛素抵抗是 OSA 认知障碍早期干预的潜在靶点，并强调了整合体重管理
CRediT 作者贡献声明
李梦凡: 写作 – 初稿，验证，方法论，概念化。 沈腾群: 软件，方法论，形式分析。 刘凌云: 验证，数据整理。 王光明: 资源，形式分析。 严冰: 数据整理。 冷冰: 数据整理。 李正光: 写作 – 审查与编辑。 张金彪: 写作 – 审查与编辑，项目管理，方法论，概念化。
资金支持
本研究未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定拨款。
李梦凡 | 沈腾群 | 刘凌云 | 王光明 | 严冰 | 冷冰 | 李正光 | 张金彪
