《Journal of the Neurological Sciences》：From function to structure: Cortical thickness correlates of olfactory dysfunction across cognitively normal, mild cognitive impairment and Parkinson's disease
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摘要嗅觉功能减退发生在超过一半的 65–80 岁个体中，而在 80 岁以上的人群中，这一比例为 62–80%。嗅觉减退是多种神经退行性疾病（包括帕金森病 (PD) 和阿尔茨海默病 (AD)）的早期症状和潜在标志物，并且可以预测从轻度认知障碍 (MCI) 向 AD 的转化。基于
摘要 嗅觉功能减退发生在超过一半的 65–80 岁个体中，而在 80 岁以上的人群中，这一比例为 62–80%。嗅觉减退是多种神经退行性疾病（包括帕金森病 (PD) 和阿尔茨海默病 (AD)）的早期症状和潜在标志物，并且可以预测从轻度认知障碍 (MCI) 向 AD 的转化。基于我们之前发表的关于嗅觉网络功能连接的静息态 fMRI 发现 [10]，本研究对同一 74 名被归类为认知正常 (CN)、MCI 或伴认知障碍的帕金森病 (PD-CogImp) 的参与者，使用了简版嗅觉识别测试 (B-SIT?)。使用 FreeSurfer v7.3.2 获取了 34 个双侧皮质区域的皮质厚度 (CT) 和体积的自动测量。基于多元线性回归的调节分析被用于调查 B-SIT? 评分与皮质测量之间的关系，并控制年龄、教育程度、性别、APOE 基因型和估计总颅内体积 (eTIV)。在 68 个感兴趣区域 (ROIs) 中的 3 个区域发现了临床诊断对嗅觉 - 皮质厚度关系的显著交互效应：双侧楔叶和右侧距状沟回，均显示大效应量 (η2 ?>?0.14)。在这些区域中，CN 个体显示 B-SIT?和 CT 之间存在显著的正相关，而 MCI 和 PD-CogImp 组显示负趋势。皮质体积模型在多重比较校正后未产生显著发现。这些结果强调了嗅觉 - 大脑结构关系中独特的诊断组特异性模式，对于理解早期病理性衰老和神经退行性变具有重要意义。
引言 全世界有 5500 万患者患有痴呆症，预计到 2030 年这一数字将增加到 7800 万。尽管数量庞大，但 75% 的痴呆症患者未得到诊断 [25]。考虑到这些事实，迫切需要且至关重要地需要 (a) 识别并实施能够改进和预测痴呆症早期阶段诊断的测试 [20]，以及 (b) 开发减轻或保护免受疾病发展的工具和策略 [11]，特别是鉴于 45% 的痴呆症病例可能是可预防的证据 [30]。
嗅觉功能减退是阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 和许多其他神经退行性疾病最早的临床特征之一 [1]，[15]，[18]，[34]。嗅觉在发生学和系统发育上都很古老，与参与 AD 和 PD 的情绪和记忆回路（例如杏仁核和海马体）有直接解剖连接 [3]，[9]，[10]，[19]，[38]。
嗅觉受体细胞与嗅觉球输出神经元（僧帽细胞和丛状细胞）形成突触，这些神经元直接连接，无需丘脑中继，到大脑区域组成的初级嗅觉皮层（例如内嗅皮层、杏仁核、梨状皮层）。内嗅皮层将皮质输入中继到海马体和梨状皮层，然后投射到丘脑（和岛叶皮层）、眶额皮层 (OFC) 和下丘脑 [4]。
AD 的经典病理改变，如神经纤维缠结，最初涉及与嗅觉相关的结构，如前嗅觉核和跨内嗅皮层。此类病理改变扩大到更大的颞叶区域，最终涵盖包括海马体在内的多个大脑区域 [7]。类似地，早期 PD 神经病理学涉及嗅觉，始于嗅觉球，即嗅觉受体细胞轴突的接受者 [19]。嗅觉球也是 AD 和 PD 患者死后发现 tau 蛋白异常积累的区域 [19]。此类病理改变也见于脑干（蓝斑、中缝核）、黑质、基底神经节、延髓和脑桥。这些区域的损伤与神经调节物质失衡密切相关，涉及不同的神经传递，如乙酰胆碱、多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和 GABA [19]。
目前普遍认为嗅觉测试有助于检测 AD 和 PD 风险人群，以及表现出这些疾病最早病理改变的人群 [24]。在某些情况下，当与临床/神经心理评估 [32] 和成像生物标志物 [13]，[37]，[42] 结合时，此类检测得到改善。尽管未被广泛认可，嗅觉测试在鉴别诊断中很有用，例如区分 PD 和进行性核上性麻痹 (PSP)。与 PD 不同，PSP 实际上不与有意义的嗅觉丧失相关 [16]。
我们最近使用静息态功能磁共振成像 (rs-fMRI) 证明，与认知正常 (CN) 相比，PD-CogImp 人群中一系列嗅觉优势结构之间的功能连接 (FC) 一致较低，具有诊断特异性的差异集中在 OFC、前扣带皮层、岛叶和丘脑 [10]。这些功能发现引发了一个疑问：在结构水平上是否会呈现出类似的依赖于诊断的模式，或者那些在嗅觉网络 FC 上存在差异的相同临床组是否在嗅觉表现与皮质形态之间的关系上也存在差异。因此，在本研究中，我们通过调查之前测试过的相同三个诊断组（CN、MCI 和 PD-CogImp）中嗅觉功能障碍的结构相关性，扩展了之前的功能分析，使用从高分辨率 T1 加权 MRI 得出的皮质厚度 (CT) 和体积测量。我们假设临床诊断调节嗅觉表现与皮质结构之间的关联，并且显示最强调节作用的区域将与我们在这些患者之前的 rs-fMRI 工作中确定的区域重叠或存在功能连接。
章节片段 参与者 本研究经克利夫兰诊所机构审查委员会授权，研究编号 #15–888，并遵循《赫尔辛基宣言》中概述的原则。研究包括 74 名参与者，分为 3 组：认知正常 (CN)、轻度认知障碍 (MCI) 和伴认知障碍的帕金森病 (PD-CogImp)。所有参与者均来自神经退行性与转化神经科学 COBRE 中心 (CNTN) (
https://nevadacntn.org/ ) 并提供
皮质厚度 仅主效应模型显示，在多重比较校正后，B-SIT? 评分与皮质形态之间无显著关联（见补充表 1）。因此，我们进行了交互模型，以评估临床诊断是否可能掩盖了组特异性效应。经过 FDR 校正后，在双侧半球的 68 个 ROIs 合并后的 3 个区域中，发现了诊断对嗅觉与 CT 关系的显著交互效应，如所示
讨论 本研究的目的是调查嗅觉识别表现 (B-SIT?) 与皮质大脑结构在三个诊断组（CN、MCI 和 PD-CogImp）中的横断面关联。使用调节分析框架，我们证明了临床诊断显著调节特定大脑区域中嗅觉表现与 CT 之间的关系。具体而言，CN 受试者在楔叶（双侧）显示出稳健的嗅觉 -CT 正相关关系
局限性 本研究存在若干局限性。首先，样本量相对较小 (n ?=?74) 且为横断面设计；需要更大的纵向队列随访至少四年，才能理清因果途径并表征嗅觉和结构变化的时间轨迹。其次，由于嗅觉缺陷与认知和运动功能障碍均相关，以及与运动性认知风险综合征相关 [29]，[41]，我们的发现不能归因于单一
优势 尽管存在这些局限性，本研究仍有显著优势。很少有研究专门在嗅觉表现的背景下检查 CT 变化，同时涵盖 CN、MCI 和 PD-CogImp，且更少的研究在同一队列中进行，该队列也有嗅觉网络功能连接数据可用 [10]，从而能够在同一参与者中实现直接的结构 - 功能比较。调节分析框架超越了简单的组间比较或独立
CRediT 作者贡献声明 P.P. Giriprakash: 写作 – 回顾与编辑，监督。J.Z.K. Caldwell: 写作 – 回顾与编辑，监督。D. Cordes: 写作 – 回顾与编辑，监督，资源，方法论，资金获取，数据整理，概念化。F. Cieri: 写作 – 回顾与编辑，写作 – 初稿，可视化，监督，资金获取，概念化。
资助 本工作得到了 国家普通医学研究所 支持的生物医学研究卓越中心 (COBRE)；国家老龄化研究所 （R01-AG074392 和 P20-AG068053），国家神经疾病和中风研究所 （RF1NS133812）；E.L. Wiegand 基金会，以及克利夫兰诊所女性阿尔茨海默病运动的支持。
竞争利益声明 Richard L. Doty 是 Sensonics International 的总裁兼主要股东，该公司是研究中所用嗅觉测试的制造商。所有其他作者声明无竞争利益。
P.P. Giriprakash|J.Z.K. Caldwell|R.L. Doty|D. Cordes|F. Cieri
美国内华达州拉斯维加斯，克利夫兰诊所 Lou Ruvo 脑健康中心，神经科
