苦味食品与饮料偏好的全基因组关联研究揭示其与大脑和行为的复杂关联

《The Journal of Nutrition》：Genome-wide association studies of preferences for bitter-tasting foods and beverages highlight complex links with brain and behaviour

　　

背景：遗传变异被认为与个体对苦味食物的偏好有关。然而，以往研究多聚焦于候选基因和少数几种苦味食物，并将食物偏好量表评分作为连续变量处理。
目的：本研究旨在利用全基因组关联研究（GWAS）中的序数多项回归模型，识别与苦味食物偏好相关的遗传变异；此外，还进行了GWAS后的功能注释与映射、遗传相关分析以及与膳食摄入的关联检验。
方法：采用英国生物样本库（UK Biobank）的食物偏好和全基因组基因分型数据（n=125,578）。对12种食物的李克特量表评分（1至9分）偏好数据，使用序数多项回归GWAS进行分析。此外，构建了一个用于十字花科蔬菜偏好的复合连续变量，并通过线性混合模型GWAS进行分析，以计算十字花科蔬菜偏好的多基因评分（PGS）。GWAS结果的聚合效度在CARTaGENE队列（n=8,176）中通过相同食物项目的膳食摄入数据进行了评估。GWAS后的基因水平与通路水平关联分析在MAGMA中进行。
结果：在基因组显著水平（p<7.14×10^-9）下，识别出46个与11种苦味食物偏好相关的单核苷酸多态性（SNP）。基因集富集分析分别识别出与咖啡因代谢和苦味感知相关的通路，分别对应无糖咖啡偏好和葡萄柚偏好。在大脑组织中表达较高的基因与十字花科蔬菜偏好表现出更强的遗传关联。十字花科蔬菜偏好的PGS与摄入量弱相关（r=0.05，p<0.0001），但单个SNP与摄入量的一致性关联不显著。
结论：遗传变异对成年人苦味食物偏好有贡献，且与食物摄入存在部分可检测的关联。然而，效应量较小且不一致，反映了食物摄入的多因素复杂性。

**研究背景与目的**
苦味在先天上具有厌恶特性，被视为警示潜在有毒化合物的防御机制。然而，苦味化合物广泛存在于多种食物中，尤其是十字花科蔬菜（如西兰花、抱子甘蓝、卷心菜、羽衣甘蓝等），这些蔬菜是具健康益处的植物营养素的重要来源。个体对苦味化合物的敏感度可能与其消费频率相关。已知味觉感知的个体差异部分源于味觉相关候选基因的遗传多态性，例如TAS2R38苦味受体基因已被广泛研究，并与苦味蔬菜、甜味食物、咖啡因饮料及酒精饮料的摄入相关联。然而，以往研究多采用候选基因策略，且聚焦于少数苦味食物类别与饮料，较少有研究以全基因组关联研究（GWAS）手段并充分考虑偏好评分数据的序数性质开展探索。此外，既有GWAS多将食物偏好变量按连续变量处理，可能影响结果解释的准确性。因此，本研究旨在应用序数多项回归GWAS框架，识别与12种苦味食物偏好相关的遗传位点，并进一步考察其与饮食摄入的关联。该论文发表在《The Journal of Nutrition》。
**研究方法概览**
研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank，n=125,578）中完成食物偏好问卷（FPQ）的白人英国血统无关个体，提取其对咖啡（无糖）、茶（无糖）、葡萄柚、黑橄榄、绿橄榄、“苦味食物”及六种十字花科蔬菜的9点李克特量表评分。对12种食物分别采用序数多项回归GWAS；另将六种十字花科蔬菜评分平均构建复合连续变量，并使用fastGWA线性混合模型进行GWAS以获得完整汇总统计并计算多基因评分（PGS）。采用CARTaGENE队列（n=8,176）的食物频率问卷数据进行验证。GWAS后利用FUMA和MAGMA完成SNP注释、基因水平分析、基因集分析及组织特异性表达分析；采用LD分数回归（LDSC）估计SNP遗传力与遗传相关。
**研究结果**
**全基因组关联分析：** 序数多项回归GWAS识别出46个与11种苦味食物偏好相关的独立SNP（p<7.14×10^-9），无糖茶偏好未发现显著位点。多数SNP位于非编码RNA、内含子或基因间区；3个SNP位于外显子区，包括SLC39A8（rs13107325 C）与较低的菜花偏好相关，ADO（rs2236295 G）与较低葡萄柚偏好相关，TAS2R19（rs1868769 G）与较高葡萄柚偏好相关。效应量较小（OR范围0.91–1.07）。
**基于基因和基因集的分析：** MAGMA基因集分析发现，无糖咖啡偏好显著富集于异物代谢通路（主要为REACTOME_XENOBIOTICS）；葡萄柚偏好显著富集于苦味味觉受体活性通路。基因水平分析在Bonferroni校正后未发现显著差异表达基因集。
**十字花科蔬菜偏好的线性回归GWAS：** 复合连续变量GWAS识别出15个达到全基因组显著水平（p<5×10^-8）的关联位点，其SNP遗传力估计为0.105（SE=0.0062）。这些变异同样多位于非编码区域，且单个SNP未在摄入验证中达到显著。
**基因型-组织表达分析：** MAGMA基因性质分析显示，在脑组织中高表达的基因与十字花科蔬菜偏好存在显著的遗传关联富集。
**遗传相关分析：** LDSC分析发现十字花科蔬菜偏好与BMI（r_g=0.13）、受教育程度（r_g=-0.26）及曾吸烟（r_g=0.21）存在显著遗传相关，与血脂、HOMA-IR及饮酒量无显著相关。
**饮食摄入验证：** 在CARTaGENE队列中，46个SNP中有6个在FDR校正前显示出与对应膳食摄入一致的关联方向；其中rs4410790和rs2472297（均位于CYP1A1/CYP1A2附近）在FDR校正后仍与每日咖啡总摄入量显著相关。十字花科蔬菜偏好PGS与十字花科蔬菜摄入显著弱相关（r=0.05，p<0.0001），每增加一个PGS标准差相当于日均摄入量增加约2%。
**讨论与结论**
本研究采用适合序数数据的GWAS方法，识别出若干既往报道及新发现的苦味食物偏好相关遗传位点。基因集分析与脑组织表达富集结果提示，苦味食物偏好涉及代谢解毒、苦味感知以及神经调控通路。遗传相关分析显示其与BMI、吸烟及教育程度存在复杂关联。验证分析表明，偏好相关变异与摄入的关联总体较弱且不一致，仅咖啡摄入表现出较稳健的关联，反映出食物摄入受遗传、社会文化、经济及健康意识等多因素共同影响。作者总结指出，遗传变异对成人苦味食物偏好有显著贡献，但遗传关联对摄入行为的预测效力有限；序数GWAS可能捕获连续模型未能发现的遗传信号，其功能注释为理解偏好机制提供了新见解，但仍需更大样本及多祖先人群研究进一步验证。