《Mechanisms of Ageing and Development》：Homeostatic dysregulation and clocks: a distance-based perspective
编辑推荐：
•稳态失调（HD）通过测量生物标志物谱与年轻参考值的偏差来捕捉早期的全身性衰退。•监督式衰老时钟是根据死亡率风险等结果进行训练的，以生成强大的预后评分。•基于冈珀茨定律（GOLD）的框架被视为一种基于距离的方法，用于量化个体的生物标志物谱与其同龄人相比偏离了多少。•衰老生物标
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稳态失调（HD）通过测量生物标志物谱与年轻参考值的偏差来捕捉早期的全身性衰退。
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监督式衰老时钟是根据死亡率风险等结果进行训练的，以生成强大的预后评分。
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基于冈珀茨定律（GOLD）的框架被视为一种基于距离的方法，用于量化个体的生物标志物谱与其同龄人相比偏离了多少。
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衰老生物标志物的未来在于整合这些视角，开发出能够反映衰老过程复杂性的动态、多尺度工具。
章节片段
引言：稳态失调与衰老时钟
衰老的根本特征是逐渐偏离最佳生理动态平衡状态（Cohen et al., 2022, Cohen et al., 2015）。动态平衡是指身体通过持续调整维持适当内部环境的能力，这种能力由跨细胞、组织和器官系统运行的反馈机制支持（Cohen et al., 2022, Kotas and Medzhitov, 2015）。然而，有时这些反馈机制失效，导致身体的
稳态距离：偏离生理参考分布
稳态失调（HD）并非通过预测外部标签，而是通过一组生物指标偏离被认为表示良好功能的参考规范来量化衰老。在实践中，这种参考规范通常是表征整个人群趋势的特征（平均值、变异性、相关性等），或在具有相对保留生理功能的预定义组中观察到的分布（Cohen et al., 2022, Cohen et al., 2015）。虽然马哈拉诺比斯
与结果相关的监督式衰老测量
衰老时钟通常基于监督式机器学习模型，从弹性网络回归到深度神经网络。这些模型是在高维数据（Li et al., 2026, Consortium et al., 2026）上训练的，包括表观遗传学、蛋白质组学、代谢组学和临床生物标志物，以及源自面部或神经系统扫描的成像特征，以估计实际年龄或预设的衰老相关或临床目标。
第一代表观遗传时钟（例如，
GOLD BioAge：一种基于死亡风险年龄转换
为了弥合无监督稳态失调和监督式衰老时钟之间的差距，我们提出了基于冈珀茨定律（GOLD）的框架来估计生物学年龄（Hao et al., 2025, Zhang et al., 2025）。死亡率的冈珀茨定律描述了死亡风险随实际年龄呈指数增加。利用这一定律，GOLD BioAge 直接将个体生物标志物谱的偏差与其生物学年龄联系起来（图 1C）。
给定一个由 n 个生物标志物值组成的向量
当 HD 与结果相关测量不一致时
鉴于这些不同的估计量，更有意义的问题是如何解释 HD 和监督式衰老测量之间的分歧（表 1）。高 HD 伴随低时钟衍生加速度可能反映早期或短暂的生理偏差、急性疾病、治疗效应或参考不匹配。低 HD 伴随高结果相关评分可能反映监督模型强调但未包含在所选 HD 构造中的路径。一致的高值需要前瞻性
从衰老测量到临床和试验效用
要将 HD 或衰老时钟从研究工具转化为临床有用的测量工具，我们必须首先明确我们希望它们做什么。如果目标仅仅是预测未来死亡、疾病或功能衰退的风险，它们就是风险标志物或风险分层工具。它们可能识别出高风险个体，但不能回答是否应该给予特定治疗。为了指导治疗选择，需要预测性生物标志物证据。治疗效果必须不同
开放性问题
尽管 HD 和基于时钟的测量很有前景，但仍有几个关键问题。
(1) 预后效用：HD 或时钟是否在年龄和既定风险因素之外增加了临床上有意义的预测，这是否会因结果或人群而异？
(2) 不一致性：HD 和时钟之间的分歧揭示了哪些关于健康状况和未来风险的信息？高 HD 结合低时钟衍生评分是表示韧性还是早期失调？低 HD 结合高时钟衍生
结论
衰老不能简化为单一通用距离或生物学年龄评分。HD 和监督式衰老测量代表两种截然不同的方法：基于参考的多变量生理偏差和依赖目标的预测。它们的价值不在于假设它们测量相同的潜在构造，而在于利用它们的一致性和分歧来生成关于扰动、韧性、特定路径风险和干预反应的可测试预测。动态分析，
资助
这项工作得到了国家自然科学基金青年科学基金（32300533, 82301768, 32100510）、上海市启航计划（23YF1430500）的资助。
CRediT 作者贡献声明
伦伯格 安德鲁: 写作 – 审查与编辑。 科恩 艾伦.A: 写作 – 审查与编辑，写作 – 原稿。 孟浩: 写作 – 审查与编辑，写作 – 原稿，监督，方法论，调查，资金获取，形式分析，概念化。 张水山: 写作 – 审查与编辑，方法论，形式分析。 李雪琴: 写作 – 审查与编辑。 张辉: 写作 – 审查与编辑，调查。 李毅: 写作 – 审查与编辑。 王小峰:
孟浩 | 张水山 | 李雪琴 | 张辉 | 李毅 | 王小峰 | 安德鲁 D. 伦伯格 | 艾伦 A. 科恩
