综述：一项关于依库珠单抗（Eculizumab）在治疗AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder）中的疗效和安全性的系统评价与荟萃分析

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：A Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Eculizumab in AQP4-IgG–Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder

　　

摘要

背景

:视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种极为罕见的自身免疫性炎症性疾病，主要影响中枢神经系统，其临床表现包括反复发作的视神经炎和横贯性脊髓炎。补体依赖性的星形胶质细胞损伤是NMOSD发病的主要机制，该疾病患者的体内可检测到抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体。作为补体C5蛋白抑制剂的eculizumab在预防疾病复发方面显示出有效性。目的 评估eculizumab在AQP4-IgG阳性的NMOSD患者中的疗效和安全性，特别是对其预防复发的作用、年复发率（ARR）、神经功能障碍以及严重不良事件（SAEs）的影响

方法

:本系统的回顾和荟萃分析遵循PRISMA指南进行。我们对PubMed、Scopus、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库进行了检索，检索时间从研究起始直至2026年3月，以查找关于eculizumab在AQP4-IgG阳性NMOSD患者中应用的随机对照试验（RCTs）。主要结局指标为首次判定复发的时间和年复发率（ARR），次要结局指标包括EDSS评分和SAEs。本研究仅纳入了三期RCTs。

结果

:与安慰剂或传统免疫抑制疗法相比，eculizumab显著降低了疾病复发的风险（HR = 0.07；95% CI：0.03–0.18；p < 0.001）。同时，它也显著降低了年复发率（RR = 0.15；95% CI：0.08–0.29；p < 0.001）。超过95%的接受eculizumab治疗的患者在随访期间未出现复发。EDSS评分总体保持稳定，表明神经功能得到保护。现有证据表明其安全性可接受，但由于试验数量有限且随访时间较短，关于长期安全性的结论仍需进一步验证。

结论

:eculizumab能够降低AQP4-IgG阳性NMOSD患者的复发率和年复发率，且被认为具有安全性。然而，由于缺乏头对头试验、样本量较小以及长期安全性和成本效益数据有限，仍需开展更多研究。

引言

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是影响中枢神经系统的罕见自身免疫性疾病，患病率为每10万人中有0.5至10例。这类疾病在女性中的发病率高于男性（Papp等人，2018年）。典型症状包括视神经炎和纵向扩展的横贯性脊髓炎。NMOSD常导致严重的神经功能障碍，因为患者在发作后恢复情况较差（Wingerchuk DM等人，1999年；Dean M等人，2015年）。视神经脊髓炎谱系疾病的复发与累积的神经功能障碍和较差的长期预后相关，因此预防复发是治疗的关键目标。虽然利妥昔单抗、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等免疫抑制剂已被广泛用于降低复发风险并维持疾病缓解，但其使用主要基于临床经验和观察性证据，而非正式的监管批准（Kitley等人，2014年）。尽管如此，仍有25–60%的患者在这些治疗下仍然会发作，且在65–88%的NMOSD患者体内可检测到水通道蛋白-4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）（Jeong IH等人，2016年；Frigeri等人，1995年）。AQP4-IgG针对的主要是存在于中枢神经系统星形胶质细胞中的水通道蛋白-4（He D等人，2017年）。当AQP4-IgG与其结合时，会触发补体级联反应，导致炎症、星形胶质细胞破坏和神经元损伤（Waters等人，2016年；Hinson等人，2012年）。研究表明，补体终末途径的激活和膜攻击复合物的形成是导致神经功能障碍的原因。eculizumab是一种人源化单克隆抗体，专门针对补体蛋白C5。该药物于2007年获美国FDA批准用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH），其作用机制是阻断补体级联反应的最终阶段和膜攻击复合物的形成。阻断补体级联反应有助于保护星形胶质细胞免受补体介导的损伤，可用于抑制携带AQP4-IgG抗体的患者的疾病复发。Ravulizumab具有与eculizumab相似的补体抑制和预防复发的效果，但需每8周静脉注射一次，而eculizumab每2周注射一次。这两种药物均能抑制补体蛋白C5，从而阻止对AQP4-IgG阳性NMOSD发病机制至关重要的终末补体复合物的形成。Ravulizumab通过结构改进增强了与补体蛋白C5的结合能力，并延长了半衰期，从而减少了所需注射次数。因此，这两种药物之间的主要区别仅在于药代动力学，作用机制相同（Clardy等人，2024年；Pittock等人，2023年）。eculizumab于2019年获FDA批准用于AQP4抗体阳性的NMOSD成人患者，Ravulizumab则于2024年3月获同类适应症批准。尽管如此，鉴于我们的分析基于现有的eculizumb证据，且目前尚无针对这两种C5抑制剂的头对头试验，我们认为eculizumb是本分析中的合适对照药。因此，重点分析eculizumb为评估治疗效果及其他药物的优势提供了坚实的基础。此外，我们还提供了关于Ravulizumab及其与eculizumab比较的相关近期文献。不过，这些研究在设计、样本量、随访时间和参与者特征方面存在差异（Saadoun等人，2010年；Sterne等人，2019年）。系统的回顾和荟萃分析能够提供更全面的分析、更高的统计功效和更可靠的效应估计。之前的NMOSD荟萃分析通常同时评估多种治疗手段，从而限制了其对于eculizumab疗效和安全性的准确评估。鉴于eculizumab作为首个针对AQP4-IgG阳性NMOSD的补体C5抑制剂的重要性，进行专门针对它的荟萃分析尤为必要。为了获得高质量的结果，我们将分析范围限制在RCTs上。本文旨在系统地回顾和荟萃分析eculizumab在AQP4-IgG抗体阳性NMOSD患者中的疗效和安全性，重点关注RCTs。

章节片段

材料与方法

2.1 方法 本研究是对eculizumab治疗AQP4免疫球蛋白G阳性NMOSD的有效性和安全性的系统回顾和荟萃分析，遵循PRISMA指南进行透明文献检索。我们在PubMed、Scopus、Web of Science、Embase和Cochrane Library中检索了从研究起始至2026年3月的相关资料。同时，我们还查阅了选定的文章和试验的参考文献以获取更多信息。检索关键词包括：“Neuromyelitis Optica Spectrum”。

结果

通过对PubMed、Scopus、Web of Science、Embase和Cochrane Library等数据库的全面文献检索，我们确定了潜在的研究数量。首先排除了重复条目，然后通过标题和摘要筛选确定了最终纳入的文章。最终分析仅包括了接受eculizumab治疗的AQP4抗体阳性NMOSD患者的随机对照试验（RCTs）。

讨论

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种侵袭性的脑和脊髓自身免疫性疾病，表现为视神经炎和横贯性脊髓炎发作，导致永久性的神经功能障碍和生活质量下降（Wingerchuk等人，2015年；Jarius等人，2013年；Lennon等人，2004年）。水通道蛋白-4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）的发现进一步揭示了NMOSD的病理生理机制，并明确了补体依赖性的关键作用

结论

本系统的回顾和荟萃分析表明，eculizumab是治疗AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的有效且相对安全的治疗选择。通过特异性抑制补体成分C5，eculizumab显著降低了复发风险，延长了首次判定复发的时间，降低了年复发率（ARR），并提高了无复发生存期，优于安慰剂或免疫抑制疗法。

CRediT作者贡献声明

概念构思、方法设计、数据整理、初稿撰写 - Wanfen Liu

方法设计、数据整理、初稿撰写 - Jiaoyang Wu

概念构思、项目监督、写作及审校 - Zhuyun Liu

数据收集、正式分析 - Hongji Lu

方法验证、正式分析 - Qihui Wen

数据收集、可视化展示、写作及审校 - Jiaqing Li

项目监督、验证、写作及审校 -

资助声明

广东省中医药管理局的科研项目

利益相关声明

作者声明不存在可能影响本论文工作的已知财务利益或个人关系。

资助

广东省中医院的人才培养计划

未引用的参考文献

Page等人，2021年；Cochrane协作组，2020年；StataCorp，2021年；Huda等人，2019年；de Sèze等人，2016年

CRediT作者贡献声明

Wanfen Liu： 方法设计。Jiaoyang Wu： 数据收集。Zhuyun Liu： 项目监督。Hongji Lu： 方法验证。Qihui Wen： 写作初稿。Jiaqing Li： 写作初稿。

利益相关声明

作者声明不存在可能影响本论文工作的已知财务利益或个人关系。未从任何可能造成利益冲突的商业实体获得财务支持或其他利益。本文的内容和撰写完全由作者负责。

Wanfen Liu|Jiaoyang Wu|Zhuyun Liu|Hongji Lu|Qihui Wen|Jiaqing Li|Fengyan Lin

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