输入-输出曲线显示了阿尔茨海默病中与认知障碍相关的运动皮层过度兴奋现象

《Neurobiology of Aging》：Input-output curves demonstrate motor cortex hyperexcitability associated with cognitive impairment in Alzheimer’s disease

　　

摘要

近期研究表明，阿尔茨海默病（AD）中的大脑皮层过度兴奋可能加速疾病进展。然而，目前该领域缺乏经过验证的非侵入性方法来检测人类的兴奋性。在这项研究中，我们使用经颅磁刺激（TMS）结合肌电图（EMG）技术，研究了63名具有生物标志物阳性的早期AD患者（从轻度认知障碍到轻度痴呆不等）和72名认知功能正常的同龄成人的运动皮层兴奋机制。我们对运动皮层进行单脉冲刺激，以记录静息运动阈值（rMT）和运动诱发电位（MEP）。通过以8种不同的最大刺激强度（%MSO）输送10个脉冲，生成了输入-输出（IO）曲线。线性模型或等效的非参数测试用于：1）比较两组之间的兴奋性指标；2）测试其与认知功能（迷你精神状态检查（MMSE；阿尔茨海默病评估量表-认知部分，ADAS-Cog）的相关性；3）研究APOE4基因的影响。结果表明，早期AD患者的运动皮层兴奋性高于认知正常组，静息运动阈值较低（p<0.001），输入-输出曲线的拐点较低（p=0.007），动态范围较大（p=0.035）。调整静息运动阈值后的输入-输出曲线分析显示，在135-150%的刺激强度范围内，AD患者的反应更为明显（p=0.023）。在AD患者中，较高的兴奋性与更差的认知功能相关（rMT：MMSE p=0.008，拐点：MMSE p=0.030，ADAS-Cog p=0.041）。APOE4基因与兴奋性之间没有显著关系。综上所述，AD患者的运动皮层兴奋性增高，这与认知功能下降有关，这种现象在较低和较高的刺激强度下均可见。TMS可能为旨在保护认知功能或减缓早期AD患者认知衰退的治疗提供有用的测量手段。

章节摘录

引言

异常升高的大脑皮层兴奋性已被认为是阿尔茨海默病（AD）的一个早期且具有临床意义的特征，越来越多的证据表明它可能加速神经病理学进程、破坏大脑网络并加重认知功能下降（Giorgio等人，2024；Roemer-Cassiano等人，2025；Vossel等人，2016）。AD的病理生理机制包括Aβ42蛋白的积累、tau蛋白的过度磷酸化以及神经退行性变，现代的AD诊断标准正是基于这些生物标志物来定义的。

参与者招募

数据来自63名因AD而出现轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆的参与者，以及72名认知功能正常的同龄成年人（CU），这些参与者在2016至2025年间参与了贝塞斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的Berenson-Allen非侵入性脑刺激研究中心的研究。该分析结合了六项研究协议中收集的数据，这些研究采用了统一的研究程序和同一研究团队（作者：PJF、SSB、MMS）。部分参与者参与了多项研究。

人口统计和临床特征

两组之间的年龄相似（CU组平均年龄为69.3岁，AD组为70.5岁；表1）。CU组中女性参与者的比例较高（p=0.031）。AD患者更有可能携带至少一个APOE4等位基因（p<0.001）。CU组在MMSE和ADAS-Cog等整体认知测试中的表现优于AD组（p值<0.001）。

纳入和排除在输入-输出曲线分析中的参与者在年龄、性别、教育程度、APOE4状态、静息运动阈值（rMT）、MMSE等方面没有显著差异。

讨论

本研究使用TMS-EMG技术，比较了因AD导致轻度认知障碍或轻度痴呆的参与者与同龄的认知正常对照组的大脑皮层兴奋性。重要的是，我们的结果证实了先前的研究（Di Lazzaro等人，2004；Khedr等人，2011），并全面评估了运动诱发电位（MEP）的募集曲线，证明了在迄今为止最大的生物标志物确认的AD患者群体中，随着刺激强度的增加，神经元反应增强。我们的研究结果……

资金来源

本研究主要由美国国立卫生研究院（NIH；R21AG051846、R01MH115949-01S1、R01AG060987、R01AG070077、K23AG068364）和Bright Focus基金会（A20201288S）资助。S.S.B.还获得了阿尔茨海默病协会（2019-AACSF-643094、24AARG-1246819）的支持。研究资金的提供者并未参与研究设计、数据收集、数据分析、报告撰写或文章发表的决定。

关于手稿准备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本手稿的过程中，作者使用了Claude AI工具来校对文本、在文献中搜索相关期刊文章，并在R语言中编写分析脚本。使用该工具/服务后，作者根据需要对内容进行了审查和编辑，并对最终发表的文章内容负全责。

APL是多项已授权和待授权专利的发明人，这些专利涉及经颅磁刺激与脑电图和磁共振成像的实时集成，以及非侵入性脑刺激在各种神经系统疾病中的应用；还包括用于痴呆早期诊断的数字生物标志物和数字评估技术。此外，APL还是Neuroelectrics、TetraNeuron和Bitbrain等公司的科学和医学顾问委员会成员。

Brice Passera：初稿撰写、研究设计、数据分析。Buss Stephanie：审稿与编辑、项目管理、资金筹措、概念构思。Julia H. Cho：初稿撰写、数据分析、数据管理。Recep A. Ozdemir：审稿与编辑、研究设计、数据分析。Giacomo Bertazzoli：审稿与编辑、研究设计、数据分析。Daniel Z. Press：审稿与编辑、监督、概念构思。Reisa A.

Julia H. Cho | Brice Passera | Giacomo Bertazzoli | Recep A. Ozdemir | Basma Gomaa | Emma Ferry | Alvaro Pascual-Leone | Reisa A. Sperling | Daniel Z. Press | Mouhsin M. Shafi | Peter J. Fried | Stephanie S. Buss哈佛医学院神经科系，美国马萨诸塞州波士顿 02115