《Neurobiology of Stress》：Phylum level differences in the gut bacteria of nursing infants and growth-related decreases in iron reserves are associated with myelin microstructure in cortical white matter tracts in rhesus monkeys
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本研究调查了两种影响神经发育的母体过程：1) 支持生长相关铁需求的母体铁产前储备，以及2) 塑造婴儿产后肠道微生物群（gut microbiota）组装的母体细菌和母乳暴露。首要目标是扩展先前的结果，即哺乳期幼猴的细菌谱通常以高丰度的双歧杆菌（Bifidoba
本研究调查了两种影响神经发育的母体过程：1) 支持生长相关铁需求的母体铁产前储备，以及2) 塑造婴儿产后肠道微生物群（gut microbiota）组装的母体细菌和母乳暴露。首要目标是扩展先前的结果，即哺乳期幼猴的细菌谱通常以高丰度的双歧杆菌（Bifidobacteria，门 Actinomycetota）为主导，而变形菌门（Phylum Pseudomonadota）中高丰度分类单元的存在提供了大脑成熟较慢的哨兵指标。这一观点被应用于随后在哺乳期末出现贫血的其他婴儿。研究人员从41只恒河猴幼猴采集了粪便和血液样本；在1岁时进行了弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）扫描。基于轴向的纤维束分析检测了三个主要有髓鞘投射中的分数各向异性（fractional anisotropy，FA）值：扣带束（cingulum，CG）、钩束（uncinate fascicularis，UF）和下纵束（inferior longitudinal fascicularis，ILF）。在产后2个月、婴儿贫血发生前收集哺乳期婴儿的粪便样本，并通过16S核糖体RNA（16S ribosomal RNA）基因扩增子测序进行分析。分析聚焦于4个最丰富的门。变形菌门（Pseudomonadota）与扣带束中的FA成负相关。41只婴儿中有16只在4-8月龄间随后出现铁缺乏，且FA值存在总体负向影响趋势。研究结果表明，婴儿期的肠道细菌谱和铁状态都可能影响连接颞叶与其他皮层区域的重要白质束的髓鞘形成。
本研究发表于《Neurobiology of Stress》，旨在探讨哺乳期婴儿肠道细菌门水平差异和铁储备减少对恒河猴皮层白质束髓鞘微结构的交互影响。研究背景源于发育心理生物学领域，早期工作表明早期抚养条件影响行为和生理系统，随后扩展到胎儿期因素如母体营养和代谢，形成了“成人健康和疾病的发育起源”（Developmental Origins of Adult Health and Disease，DOHaD）概念。铁缺乏是全球最常见的微量营养素缺乏症，影响超过40%的低资源国家儿童，且婴儿贫血风险始于产前，因母体铁通过胎盘转移给胎儿。本研究团队此前发现，孕期母猴饮食铁水平控制可自然诱导婴儿贫血模型，且贫血影响脑灰质和白质体积。同时，肠道微生物群在婴儿期通过母乳成分促进有益菌增殖，且变形菌门高丰度与脑发育较慢相关。本研究目的：1）验证变形菌门丰度与白质微结构的关系是否适用于贫血婴儿；2）探讨铁缺乏与肠道菌群对髓鞘形成的协同效应。
研究人员用41只恒河猴，母猴孕期饲喂标准铁饮食（225 mg Fe/kg），模拟低铁摄入导致16只婴儿在4-8月龄出现生长相关贫血。在2月龄（未贫血）采集粪便进行16S rRNA基因扩增子测序，分析四个主要门（Actinomycetota、Bacillota、Bacteroidota、Pseudomonadota）的丰度，并关注属水平。在1岁时进行弥散张量成像（DTI）扫描，基于图谱的纤维束分析计算三个白质束（扣带束CG、钩束UF、下纵束ILF）的分数各向异性（FA）值。采用线性回归模型检验细菌丰度、铁状态及其交互作用对FA的影响，并控制假发现率（Benjamini-Hochberg校正）。
**结果**
**3.1 婴儿发育**
所有婴儿出生体重和胎龄正常，16只贫血婴儿在4-6月龄出现血红蛋白（HgB）和平均红细胞体积（MCV）显著下降，但体重增长与铁充足婴儿无差异。1岁时贫血婴儿已恢复至正常铁状态。
**3.2 2月龄肠道菌群特征**
四个主要门的丰度在铁充足和贫血婴儿间无显著差异。Actinomycetota（包括Bifidobacterium）丰度与哺乳时间正相关（r=0.29），Bacillota和Bacteroidota分别占41%和28.3%，Pseudomonadota平均丰度16.6%。Pseudomonadota高丰度婴儿在1岁内生长速率较慢（r=-0.31，p=0.059）。
**3.3 肠道菌群和铁状态对皮层白质束髓鞘的影响**
线性回归模型显示：Pseudomonadota丰度与CG的FA负相关（β=-0.07，p=0.022），与UF和ILF呈负趋势。铁缺乏对CG的FA有显著负影响（β=-0.035，p=0.001），且与Actinomycetota的交互项显著（β=0.14，p=0.023），提示高丰度缓解铁缺乏效应。Bacillota丰度与CG的FA正相关（β=0.155，p=0.005），其中Lactobacillus属同样正相关（β=0.13，p=0.003）。Bacteroidota丰度与ILF的FA正相关（β=0.07，p=0.007）。在铁充足亚组中，Pseudomonadota仍与CG的FA负相关。
**3.4 性别差异**
雌雄婴儿在菌群丰度、铁状态和FA值上无显著差异，仅体重在1岁时雄性更重，但与FA无关。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本结果扩展了先前关于肠道菌群影响神经发育的发现，表明这些效应可能与婴儿期贫血交互作用。产前铁储备不足和产后菌群失衡共同影响连接颞叶的皮层白质束髓鞘微结构，支持DOHaD观点。铁缺乏通过影响三羧酸循环（TCA cycle）和糖酵解导致中枢神经系统能量代谢失衡，而特定菌群（如Bacillota）可能通过短链脂肪酸合成和神经递质前体提供促进髓鞘形成。研究局限性包括：测序方法较旧（Greengenes 13_8数据库），仅分析高丰度门和属，未考虑稀有菌群；DTI扫描仅单时间点，且仅计算束平均FA，未区分半球差异。尽管如此，结论强调了产前营养和产后肠道菌群对神经发育的联合重要性。研究结论翻译：尽管存在方法学限制，本研究结果确认了核心前提，即多种母体因素和早期抚养条件对神经发育有显著影响。研究人员确定了产前营养（以婴儿铁状态反映）和哺乳期婴儿肠道菌群的额外影响，这为理解“双重打击”模型提供了新证据，并提示临时减缓发育可能具有适应性益处。
