: 普拉德-威利综合征不同遗传亚型的睡眠呼吸特征：一项探索性多导睡眠图研究

《Sleep Epidemiology》："Sleep Respiratory Profiles Across Genetic Subtypes of Prader-Willi Syndrome: An Exploratory Polysomnographic Study"

　　

普拉德-威利综合征是一种罕见的遗传性疾病，由三种不同类型的基因突变定义：缺失型、母源单亲二倍体和印记中心缺陷。已有多项描述指出PWS患儿存在睡眠相关障碍；然而，这些患者在睡眠期间的呼吸测量指标作用仍不明确，特别是关于特定基因突变的影响。本研究旨在评估不同PWS遗传亚型的睡眠呼吸特征。研究人员开展了一项观察性横断面研究，时间从2014年1月至2021年7月。数据收集自同一所研究型大学中心。确诊为PWS遗传诊断的患者接受了夜间I型多导睡眠图检查。共评估了53名患者（2-22岁）的PSG记录。遗传分组为：19例PWSUPD，6例PWSIMP，28例PWSDEL（56.6%为女性）。样本平均年龄为9.96±5.1岁，BMI（Body Mass Index，身体质量指数）为28.98±11.3 kg/m₂，30/53名患者的平均诊断年龄为2.49±3岁。样本中，33/53名患者在PSG时正在使用rhGH（recombinant human Growth Hormone，重组人生长激素）。血氧饱和度低于90%的时间（T<90%）在不同遗传亚组间存在差异（p=0.02），其中PWSDEL组相比PWSUPD组表现出更长的低氧血症持续时间。在特定亚组中，总睡眠时间（TST，Total Sleep Time）较短，N2期睡眠比例较高。事后探索性分析表明，在PWSDEL组内存在与年龄和肥胖相关的模式；然而，鉴于亚样本量较小，对这些结果的解释应持谨慎态度。成对事后检验将这一差异定位于PWSDEL与PWSUPD的比较。这些初步发现表明，PWS中存在基因型特异性的睡眠呼吸特征，值得在更大型、前瞻性的队列研究中进一步探讨。

普拉德-威利综合征（PWS，Prader-Willi Syndrome）是一种罕见的遗传性疾病，患病率估计在1/10,000至1/30,000之间。该疾病由15号染色体长臂（15q11.2-q13）父源印记基因表达缺失引起，主要分为三种遗传亚型：缺失型（PWSDEL）、母源单亲二倍体（PWSUPD）和印记中心缺陷（PWSIMP）。PWS的临床特征随年龄变化，婴儿期表现为严重肌张力低下和喂养困难，儿童期逐渐发展为过度进食和肥胖，且均伴有不同程度的认知损伤。此外，生长激素缺乏在PWS中普遍存在，近年来重组人生长激素治疗改变了PWS的自然病程。PWS患者在整个生命周期中常伴有睡眠主诉，包括昼夜节律改变、过度日间嗜睡（EDS，Excessive Daytime Sleepiness）、类发作性睡病症状以及睡眠呼吸障碍（SDB，Sleep-Disordered Breathing）。在SDB中，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA，Obstructive Sleep Apnea）在PWS患者中的患病率接近80%，远高于一般儿科人群。尽管有证据表明PWS的临床特征与其遗传亚型相关，但关于睡眠特别是睡眠呼吸症状与遗传亚型之间的相关性数据仍然稀缺。为了探究不同遗传亚型是否表现出不同的睡眠呼吸内表型，并评估亚组内的临床相关性，研究人员开展了这项探索性研究。研究发现不同遗传亚型具有基因型特异性的睡眠呼吸特征，特别是PWSDEL组夜间低氧血症持续时间更长。这一发现对临床监测和未来开展前瞻性多中心大样本研究具有重要意义，该论文发表在《Sleep Epidemiology》上。

样本队列来源于某大学医学院儿科内分泌门诊及三甲儿科睡眠门诊。所有患者均通过高分辨率聚合酶链反应（PCR，Polymerase Chain Reaction）确认分子诊断。研究采用观察性横断面设计，对确诊患者进行夜间院内监测的I型多导睡眠图（PSG，Polysomnography）检查，使用脑电图（EEG）、肌电图（EMG）、心电图（ECG）、呼吸努力、鼻气流及脉搏血氧仪等监测。记录和评分遵循2020年美国睡眠医学学会（AASM，American Academy of Sleep Medicine）指南。利用Kruskal-Wallis检验比较各亚组间呼吸变量，使用Dunn's事后检验进行两两比较，并通过Spearman相关分析评估呼吸参数与年龄、诊断年龄及肥胖等变量的相关性。

样本描述
研究共纳入53名接受I型PSG检查的患者，分为PWSUPD组19例、PWSIMP组6例和PWSDEL组28例。各组在性别分布、PSG时的年龄、诊断年龄、rhGH使用情况、BMI及BMI z分数等方面均具有可比性，无显著差异。

多导睡眠图特征
研究人员在将rhGH使用作为表型修饰因素进行分析时，发现各遗传亚型中rhGH使用者与非使用者在呼吸参数上无显著差异。在三个突变组的睡眠结构比较中，PWSDEL组的总睡眠时间（TST，Total Sleep Time）较短，而PWSUPD组的N2期睡眠比例较高。在呼吸变量方面，血氧饱和度低于90%的时间（T<90%）在不同遗传亚组间存在显著差异（p=0.02）。Dunn's事后成对检验表明，这一差异定位于PWSDEL与PWSUPD之间，PWSDEL组表现出更长的低氧血症持续时间，而PWSDEL与PWSIMP组间无显著差异。

事后相关性分析
考虑到PSG时年龄、诊断年龄和肥胖可能影响各亚组间的PSG差异，研究人员进行了分层分析。在PSG时年龄方面，按年龄相关临床分类细分后，PWSDEL组2-6岁亚组中，T<90%与PSG时年龄呈正相关。在诊断年龄方面，各突变组内诊断年龄与PSG呼吸变量未见显著相关，但PWSDEL组表现出诊断年龄与呼吸暂停低通气指数（AHI，Apnea-Hypopnea Index）及T<90%呈正相关的趋势。在肥胖方面，PWSDEL组中体重与AHI和T<90%呈正相关，与最低氧合血红蛋白饱和度（SpO₂min）呈负相关，且该模式仅在肥胖患者分层中重现。

重组人生长激素的使用
通过对是否使用rhGH进行遗传亚型分组分析，未发现呼吸参数存在显著差异。

研究表明，PWSDEL突变相比PWSUPD具有不同的睡眠呼吸内表型，表现为较低氧饱和度（小于90%）持续时间更长。这一发现与临床共识中PWSDEL组表现出更多呼吸症状相符。尽管各组BMI无显著差异，PWSDEL组更差的低氧血症特征不能单纯归因于肥胖，可能反映了呼吸控制或上气道动力学的基因型特异性脆弱性。在年龄方面，年轻PWSDEL患者T<90%更长，可能与该年龄段明显的肌张力低下和发育迟缓有关，提示可能存在低通气成分，但此机制解释具有推测性。年龄、诊断年龄和rhGH使用不能完全决定样本的睡眠呼吸症状，而肥胖在PWSDEL组的呼吸异常中起一定作用。

结论部分指出，这项探索性研究发现T<90%在PWS遗传亚型间存在显著差异，其中PWSDEL组（特别是相较于PWSUPD组）表现出更长的低氧血症持续时间。各遗传亚组在总睡眠时间和N2期睡眠比例上也观察到差异。PWSDEL组内的事后分析表明低氧血症与低龄及肥胖相关，但这些初步观察基于较小的亚样本，需进一步重复验证。这些发现支持了PWS遗传亚型可能影响睡眠呼吸表型的假设，并强调需要开展更大规模的前瞻性多中心队列研究，以表征基因型特异性的睡眠轨迹并指导临床监测策略。