综述：橄榄油与鱼油基肠外营养的比较及临床结局——一项系统综述

《Journal of Human Nutrition and Dietetics》：Comparison of Olive Versus Fish Oil Based Parenteral Nutrition and Clinical Outcomes—A Systematic Review

　　

背景：早期基于大豆油的脂质乳剂不如基于橄榄油或鱼油的后期代乳剂，这一点已得到充分证实。然而，直接比较后期代脂质乳剂的研究证据有限。本研究旨在系统评价住院环境中比较橄榄油与鱼油基肠外营养配方的现有文献，并评估临床结局。 方法：检索电子数据库Medline、Embase、CINAHL和Web of Science，时间从最早至当前日期。对标题、摘要和全文进行资格筛选。对符合条件的论文进行偏倚风险评估，并提取相关数据以定性总结结果。 结果：共有6篇论文符合条件。这6篇论文报告的主要结局指标涉及感染、炎症和氧化应激。总体而言，研究数量和显著发现均有限。基于当前证据，无法证明鱼油或橄榄油乳剂在影响免疫功能、炎症、肝功能或临床结局方面优于对方。 结论：虽然先前的证据表明减少大豆油含量具有明确益处，但用橄榄油或鱼油替代大豆油可能获得相似的益处。需要更多高质量研究来进一步探索橄榄油与鱼油基肠外营养，以指导临床实践。

1 引言

临床肠外营养（PN）的应用随着20世纪60年代首个可行的静脉脂质乳剂的问世而兴起。该配方由大豆油和蛋黄磷脂组成，证明了包含碳水化合物、脂质、氨基酸、维生素和微量元素的完整PN方案是可行的。PN成为无法满足经口或肠内营养需求患者的重要营养支持手段，此后关于不同脂质乳剂临床有效性的研究持续不断。第二代乳剂为大豆油与中链甘油三酯（MCT）的50:50混合物，于20世纪80年代开发，旨在降低n-6含量。第三代乳剂于20世纪90年代开发，为橄榄油与大豆油的80:20混合物。橄榄油主要含油酸，具有高含量的α-生育酚、植物甾醇、酚类化合物及其他抗氧化和抗炎因子。同年代后期，含鱼油的第四代脂质乳剂问世。第一代大豆油基脂质乳剂含有高浓度的ω-6（n-6）多不饱和脂肪酸（PUFA），引发了对免疫和炎症反应影响的担忧。n-6脂肪酸的代谢产物花生四烯酸（AA）是促炎细胞因子的前体。相反，ω-3（n-3）脂肪酸的代谢产物二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是抗炎因子的前体，摄入后可产生免疫调节作用、缩短术后住院时间并降低感染并发症风险。其机制既直接——通过替代AA作为类二十烷酸底物抑制其代谢，也间接——通过改变炎症基因的表达。增加n-3含量的其他益处包括减少胆汁淤积及降低发病率和死亡率风险。虽然第三和第四代脂质乳剂被认为是安全的，但目前关于接受橄榄油与鱼油基PN患者临床结局的文献有限。一项比较橄榄油和鱼油基PN的研究发现，接受鱼油的患者术后感染发生率显著降低，而其他研究表明鱼油的临床益处不显著，且可能长期使用时无法提供足够的必需脂肪酸。对肝脏的影响也有矛盾报告，有研究指出橄榄油和鱼油均能随时间降低总胆红素浓度。最近的一项系统综述发现，在PN中强化n-3脂肪酸可显著降低重症监护和住院患者的感染风险和住院时间，但大多数纳入的研究是比较鱼油与大豆油脂质。迄今为止，尚无综述直接评估鱼油与橄榄油基PN的结局。鉴于新一代脂质乳剂比早期代乳剂展现出更多临床益处，显然缺乏比较这些较新脂质的研究。本研究旨在系统评价现有的高质量文献，比较鱼油与橄榄油基PN，并评估成人住院环境中的临床结局。

2 材料与方法

2.1 方案

本系统综述的方案已在Open Science Framework注册（osf.io/cyhq9），并根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。

2.2 选择标准

采用人群、干预、对照、结局（PICO）框架构建研究问题。纳入标准包括报告比较数据的随机对照试验（RCT）和干预性研究；比较橄榄油基PN配方与鱼油复合PN配方的研究；研究人群为18岁或以上的住院患者。排除系统综述、荟萃分析和非实验性观察性研究；研究人群包括动物、儿科患者或接受家庭PN的患者；以及无法获取全文的论文。

2.3 检索策略

检索电子数据库Medline（通过Ovid）、Embase、CINAHL Complete和Web of Science，时间从最早至当前日期。采用基于Cochrane系统综述干预措施手册的检索策略，结合医学主题词（MeSH）和相关关键词识别相关研究。各数据库的检索策略可在补充材料中找到。

2.4 研究选择与管理

所有论文使用EndNote（Clarivate, Version 21.2, 2023）管理。两名独立评价者根据选择标准筛选文章。纳入的文章由两名独立评价者使用Cochrane协作网修订的RCT偏倚风险工具（RoB-2）进行偏倚风险评估。评估的关键标准涉及五个领域：随机化过程、偏离既定干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果的选择。总体偏倚风险评分由这些领域的结果决定。

2.5 数据提取

从每篇文章提取的数据包括：研究特征（作者、发表年份、国家、研究设计、研究持续时间）；参与者基线特征（年龄、诊断、PN原因）；干预和对照描述（脂质乳剂和PN配方的类型和组成、PN持续时间）；结局数据（主要和次要结局）。

3 结果

3.1 研究选择

检索共获得3424篇论文。去除739篇重复文献后，剩余论文中2569篇不符合选择标准。109篇因研究设计被排除，这些论文涉及橄榄油与鱼油比较，但属于非实验性研究设计（包括其他系统综述）或纳入了动物、儿童、接受家庭PN或PN联合肠内/经口营养的患者。另排除1篇无法获取全文的会议摘要。通过手工检索补充1篇论文。最终6篇论文符合选择标准并纳入研究。图1为详细描述研究筛选过程的流程图。

3.2 研究特征

纳入的6篇论文中，3篇来自西班牙，1篇来自墨西哥，2篇来自土耳其。所有6篇均为随机试验。参与者平均年龄在45.5至72.1岁之间；样本量从27至73名参与者。三组为术后患者，PN于术后开始。两组在诊断为II型肠衰竭或严重败血症/感染性休克且长时间无经口或肠内营养后开始PN。一组为非危重2型糖尿病（T2DM）患者，因手术、血液肿瘤或其他内科治疗入院并有PN适应证。所有研究中，患者接受PN至少4天。研究中使用的橄榄油基PN为Clinoleic（Baxter）。所有研究均将鱼油脂质与其他脂肪乳剂联合使用。两篇研究使用含鱼油、大豆油、橄榄油和/或MCT的预配制PN，即SMOFlipid（Fresenius Kabiven）或Lipoplus（B. Braun）；其余四篇研究在橄榄油基PN中添加鱼油脂质Omegaven（Fresenius Kabiven）。各配方的脂质组成如下：Clinoleic含80%橄榄油、20%大豆油；Lipoplus含50% MCT、40%大豆油、10%鱼油；Omegaven含100%鱼油；SMOF含30%大豆油、30% MCT、25%橄榄油、15%鱼油。研究特征包括：Martínez-Lozano-Aranaga等（2021）为前瞻性随机双盲试验，纳入成人腹部大手术后需术后重症监护和至少5天PN的患者，对照组使用Clinoleic脂质，干预组使用SMOF脂质，结果显示Clinoleic组PN前7天院内感染率较低（p=0.034），但两组在出院时总感染率、机械通气时间、ICU住院时间、总住院时间、死亡率及第7天肝功能酶/胆红素、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、胆固醇、甘油三酯无显著差异。Badía-Tahull等（2010）为前瞻性随机双盲试验，纳入成人择期胃肠大手术后需至少5天PN的患者，对照组使用Clinoleic脂质，干预组使用Clinoleic替代16.6%脂质为Omegaven，结果显示Omegaven组非脓毒感染率较低（p=0.007），两组在脓毒症、总住院时间、死亡率及第5天肝功能酶、CRP、甘油三酯、白细胞、尿素、肌酐无显著差异。Demirer等（2016）为前瞻性随机试验，纳入成人择期胃肠肿瘤大手术后需至少4天PN的患者，对照组使用Clinoleic脂质，干预组使用Clinoleic替代15%脂质为Omegaven，结果显示Clinoleic组第4天脂质过氧化产物（硫代巴比妥酸反应物质）较低（p=0.0015），两组在体重变化、转铁蛋白、前白蛋白、白蛋白、CRP、白细胞、血小板、d-二聚体、TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）、总抗氧化状态、氧化低密度脂蛋白水平无显著差异。Flores-López等（2023）为前瞻性随机双盲试验，纳入成人II型肠衰竭患者，已接受28天Clinoleic脂质PN（无经口/肠内摄入）且需继续PN至少7天，对照组使用Clinoleic脂质，干预组使用Clinoleic加0.1–0.2 g/kg鱼油（Omegaven），结果显示Omegaven组第7天胆红素（p=0.001）和葡萄糖（p=0.003）水平较低，高密度脂蛋白（HDL）（p=0.017）较高；控制协变量后Omegaven组脂质过氧化产物（丙二醛）较低（p=0.014）；两组在PN总持续时间、恢复饮食时间、身体成分、总住院时间、死亡率及其他氧化应激标志物（GSH、GSSG、氧自由基吸收能力）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、胆固醇、甘油三酯无显著差异。Gültekin等（2014）为前瞻性随机双盲试验，纳入成人严重败血症或感染性休克需至少5天PN的患者，对照组使用Clinoleic脂质，干预组使用Clinoleic加100 mL Omegaven，结果显示Clinoleic组第6天HDL下降更明显（p<0.05），Omegaven组CRP下降更明显（p<0.05），促炎白三烯B₄（LTB₄）在Clinoleic组升高而在Omegaven组下降（p<0.05）；两组第6天TNF-α、IL-6、白蛋白、尿素、肌酐、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）、肝功能酶/胆红素、葡萄糖无显著差异；PN持续时间、恢复肠内营养时间、总住院时间、死亡率无显著差异。Soria-Utrilla等（2025）为一项大型前瞻性随机开放标签PN胰岛素方案试验的回顾性亚研究，纳入成人T2DM需至少5天PN的患者，对照组使用Clinoleic脂质（注意该组脂质摄入量显著更多，p<0.001），干预组使用SMOF或Lipoplus脂质，结果显示两组在氧化应激和肠道通透性指标上无显著差异。

3.3 质量评估

关于偏倚风险，3篇论文为低风险，1篇有一些担忧，2篇为高风险。高风险论文的偏倚风险涉及随机化过程和缺失结局数据。由于呈现的结果差异大且研究数量少，数据不足以进行荟萃分析。

3.4 感染与免疫结局

5篇论文中有2篇报告了感染，均为低风险。Martínez-Lozano-Aranaga等发现PN前7天鱼油组感染发生率显著高于橄榄油组（p=0.034），但总感染发生率无统计学差异（橄榄油组54% vs 鱼油组47%，p=0.55）。Badía-Tahull等发现非脓毒感染发生率有显著差异，橄榄油组78.6% vs 鱼油组23.1%（p=0.007）。关于脓毒症发生率，Badía-Tahull等报告鱼油组7.7% vs 橄榄油组35.7%，但差异不显著（p=0.098）。

3.5 炎症结局

4项研究报告了炎症标志物C反应蛋白（CRP）。Martínez-Lozano-Aranaga等、Badía-Tahull等和Demirer等发现组间无显著差异，但Badía-Tahull等报告橄榄油组第5天平均CRP高于鱼油组，无显著趋势（p=0.16）。Badía-Tahull等报告白细胞组间无显著差异；Demirer等发现橄榄油组IL-6从基线升高幅度较低，有强烈非显著趋势。Soria-Utrilla等显示鱼油组15个免疫功能标志物中有2个（IL-17A和IL-8）在5天后显著降低。3篇论文报告了前白蛋白，均未发现组间显著差异。Badía-Tahull等发现鱼油组第5天平均前白蛋白高于橄榄油组，无显著趋势（p=0.22）。Gultekin等发现橄榄油组前白蛋白有增加趋势（p<0.05），鱼油组有下降趋势。4篇论文报告了TNF-α，所有研究均发现组间无显著差异，但Demirer等显示橄榄油组TNF-α从基线升高幅度较低，有强烈非显著趋势。Demirer等发现橄榄油组作为氧化应激指标的硫代巴比妥酸反应物质显著较低。另外两项研究在氧化应激指标和肠道通透性上未发现组间显著差异。Flores-López等发现鱼油组葡萄糖显著较低且HDL显著较高。

肝功能：两项研究测量了肝功能相关标志物。Martínez-Lozano-Aranaga等发现组间天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）和胆红素无显著差异。Flores-López等发现鱼油组第7天胆红素显著较低。

临床结局：四项研究测量了各种临床结局。所有研究在机械通气时间、重症监护住院时间、总住院时间、恢复饮食/肠内喂养时间或死亡率方面均未发现显著差异。

4 讨论

本系统综述对随机对照研究的发现表明，在急症护理环境中，选择第四代鱼油脂质乳剂与第三代橄榄油脂质乳剂相比，或反之，均无明确益处。基于本综述，似乎没有证据表明鱼油或橄榄油乳剂在降低感染或免疫功能、炎症标志物、肝功能或临床结局（如住院时间）方面优于对方。从一种脂质乳剂转换到另一种的预期益处理论上与免疫/感染、炎症或氧化应激的减少有关。其机制涉及通过脂质乳剂输送的脂肪酸类型及其在体内的作用，包括调节细胞膜通透性和作为免疫调节前体。鱼油中富含的长链n-3 PUFA EPA和DHA是抗炎调节剂的前体，这构成了鱼油基脂质乳剂将提供更大临床益处理论的基础。相比之下，大豆油中的长链n-6 PUFA是促炎前体。虽然早期代脂质乳剂中添加了MCT以减少大豆油提供的n-6 PUFA含量，但MCT油必需脂肪酸含量较低，被认为是炎症中性。同样，富含非必需ω-9脂肪酸的橄榄油也被认为至少对炎症有中性影响，可能具有抗炎和抗氧化作用。尽管增加n-3 PUFA含量有潜在益处，但本系统综述的结果清楚表明，在急症护理环境中，这并未转化为选择鱼油优于橄榄油或反之的显著益处。迄今为止，许多提倡鱼油脂质乳剂有益效果的研究将鱼油与基于大豆或MCT油的早期代乳剂进行了比较。近期Pradelli等的四篇系统综述报告了鱼油基PN对ICU和非ICU住院患者的感染、脓毒症、氧化、死亡率和住院时间有显著益处。同样，Bae等和Bai等的系统综述和荟萃分析报告了鱼油对手术和癌症患者免疫应答、炎症和住院时间的显著益处。在纳入的研究中，鱼油脂质乳剂几乎只与基于大豆或MCT油的脂质乳剂进行了比较。因此，本综述的必要性得以确立，据研究人员所知，这是首个橄榄油与鱼油基PN的系统综述。通过对现有证据的评估，研究人员的发现总体上表明，直接比较橄榄油和鱼油基PN的研究数量较少。肝功能是该研究领域的特别关注点，因为存在与PN相关的并发症，包括肠衰竭相关肝病。研究人员的肝功能发现有限。两篇论文报告了胆红素，其中一篇发现鱼油组胆红素显著低于橄榄油组。同一篇Flores-López等的论文在II型肠衰竭患者中进行，主要观察氧化应激生物标志物。对于在急症护理环境中工作的临床医生，使用高质量证据提供明确指导非常重要。与PN脂质溶液相关的文献偏倚风险高，需要仔细解读研究。迄今为止，明确证据表明减少富含n-6脂肪酸的大豆油在统计学和临床上均有益。本系统综述强调，大豆脂质可以用橄榄油或鱼油溶液替代，两者均不优于对方。本研究受限于严格的纳入标准，即住院环境中 exclusively 肠外营养。鉴于添加鱼油脂质的不同浓度和方法，无法确定鱼油的精确剂量或比较不同剂量。本研究确实强调了在经常成为假设焦点的领域缺乏高质量研究。需要产生强证据（如RCT）的实验性研究来确定后期代脂质乳剂在不同患者群体中的益处。此外，允许比较感染率、炎症标志物、氧化应激、肝功能和其他临床结局等关键结局的研究将有助于证据体的持续增长。

5 结论

对于需要PN的成人住院患者，没有强有力的证据支持橄榄油或鱼油基PN在降低感染率、减少炎症生物标志物、氧化应激、肝功能、胆固醇或死亡率方面优于对方的 claim。需要更多高质量研究来继续探索鱼油和/或橄榄油脂质在特定患者群体和环境中PN的潜在益处。