《Journal of Clinical Medicine》：Hepatitis C in Chronic Kidney Disease After the DAA Revolution: Clinical Decisions, Transplantation, and Implementation Challenges
编辑推荐：
直接抗病毒药物（DAA）疗法极大地改变了慢性肾脏病（CKD）中丙型肝炎病毒（HCV）感染的管理。严重肾功能损害和透析依赖不再被视为病毒学治愈的主要障碍。主要困难已转向高效诊断、在存在肝硬化和药物相互作用的情况下选择方案、协调治疗与肾移植、管理HCV相关免疫复合
直接抗病毒药物（DAA）疗法极大地改变了慢性肾脏病（CKD）中丙型肝炎病毒（HCV）感染的管理。严重肾功能损害和透析依赖不再被视为病毒学治愈的主要障碍。主要困难已转向高效诊断、在存在肝硬化和药物相互作用的情况下选择方案、协调治疗与肾移植、管理HCV相关免疫复合物肾病、以及在透析和资源有限的环境中提供治疗。本叙述性综述旨在以决策为导向的方式讨论这些问题，使用了经过验证的指南、系统综述、重要临床试验、移植队列和冷球蛋白血症疾病的研究，同时明确比较了基础证据的强度和一致性，并强调了真正临床不确定性的领域。现有证据支持使用推荐的DAA方案而无需进行肾脏剂量调整，而利巴韦林在肾功能降低时需要调整剂量，并可能导致溶血性贫血。当获得适当的知情同意、快速获得DAA治疗以及有组织的移植后监测时，来自HCV病毒血症供体的肾脏可以移植给没有HCV感染的受者，尽管围移植期抗病毒预防的最小有效持续时间仍未解决。抗病毒治疗是HCV相关肾小球疾病的一线治疗，而基于利妥昔单抗的免疫抑制主要保留用于严重、快速进展或持续性冷球蛋白血症性血管炎。未来的进展将较少依赖于证明抗病毒疗效，而更多依赖于缩小筛查、确认性检测、开始治疗、移植途径和长期随访之间的差距，这些差距源于诊断基础设施、药物报销和医疗系统组织方面的不平等，以及任何剩余的生物医学不确定性。
1. Introduction—Changed Clinical Problem
HCV感染与CKD之间存在双向关系。HCV与免疫复合物肾病相关，并可导致透析患者预后更差，而接受血液透析的患者因反复医疗暴露而增加感染机会。荟萃分析支持普通人群中HCV感染与CKD发生之间的关联，美国一项基于索赔队列的研究发现慢性HCV患者中CKD、膜增生性肾小球肾炎和冷球蛋白血症的风险更高，而HCV治疗与CKD发病率降低相关。透析患者中HCV的患病率仍远高于普通人群，但现代DAA联合方案在晚期CKD、透析和肾移植受者中高度有效。当前AASLD-IDSA指南指出，推荐的DAA方案无需仅因肾功能损害而调整剂量。本综述聚焦于肾功能损害不再成为HCV治愈主要障碍后仍存在的临床决策难题，涵盖诊断、药物选择、移植时机和免疫复合物肾病等领域，旨在整合跨领域证据，明确推荐的证据基础、有限或间接证据区域以及临床争议所在。
2. Literature Search Strategy
在PubMed/MEDLINE和Google Scholar中进行了针对性叙述性检索，涵盖截至2026年7月15日的出版物，检索限定于2015年1月以来的文章以捕捉泛基因型、无干扰素DAA时代，同时保留少量早期基础研究。检索词包括“hepatitis C”、“chronic kidney disease”、“renal impairment”、“hemodialysis”、“direct-acting antivirals”、“ribavirin”、“kidney transplantation”、“HCV-viremic donor”、“cryoglobulinemia”、“glomerulonephritis”和“infection control”。纳入标准为报告原始临床数据、系统综述或荟萃分析、或针对CKD、透析或肾移植背景下HCV的临床实践指南，且为英文；排除会议摘要、病例报告和无关研究。共识别71篇文献，其中38篇参考文献被引用，优先选择KDIGO和AASLD-IDSA指南、系统综述、随机或前瞻性试验、多中心队列和国家注册研究。作为叙述性综述，未注册方案，未应用正式偏倚风险评估工具，研究选择未由两名独立审阅者进行，这些局限性在涵盖广泛临床领域时更为显著，证据缺口在综述中明确说明，尤其是在第9节。
3. Diagnosis: The Main Gap Is Linkage to Care
CDC建议对所有18岁及以上成人进行至少一次终生HCV筛查，并在每次妊娠期间筛查，但HCV感染率低于0.1%的地区除外。HCV抗体阳性反应提示既往暴露，但无法区分活动性感染、已清除感染或假阳性，需通过HCV RNA检测确认活动性感染。抗体阳性后直接进行反射性HCV RNA检测可避免患者返回再次采血，并得到当前HCV指南支持。HCV核心抗原检测可识别活动性感染，但分析灵敏度低于核酸扩增试验（NAT），在病毒载量低时表现较差，但可在RNA检测不可及或昂贵地区使用，阴性结果需在临床高度怀疑时通过NAT确认。WHO指南支持通过去中心化、整合、任务分担、即时病毒载量检测和反射性病毒载量检测简化HCV护理，这在透析单元中尤为相关，因为患者每周多次就诊且已常规采血，可将筛查、确认、治疗前评估和治疗连接为一条路径。治疗前需明确是否存在肝硬化或失代偿性肝病、回顾既往HCV治疗史、评估药物间相互作用，非侵入性纤维化评估对多数患者足够，可决定是否采用简化治疗路径。KDIGO建议在初始CKD评估、开始或转入血液透析时以及肾移植评估中进行HCV检测，并在中心血液透析患者中定期重复检测，已清除HCV的患者应通过HCV RNA检测再感染，因为抗体通常持续阳性。
4. Antiviral Therapy in Advanced CKD and Dialysis and Drivers of Regimen Selection
C-SURFER试验评估了12周elbasvir–grazoprevir在基因1型感染且CKD 4-5期患者（包括血液透析患者）中的疗效，显示高SVR12率。EXPEDITION-4试验评估了12周glecaprevir–pibrentasvir在HCV基因1-6型且CKD 4-5期患者中的疗效，按意向治疗分析SVR12为98%，按改良意向治疗分析为100%。EXPEDITION-5试验纳入CKD 3b-5期患者（多数接受透析），总体SVR12为97%。这些关键试验在设计上存在差异：C-SURFER为随机、安慰剂对照、延迟治疗试验且局限于基因1型，而EXPEDITION研究为开放标签、单臂试验且涵盖多种基因型。索磷布韦（sofosbuvir）最初因主要代谢产物经肾脏清除而在严重肾功能损害中避免使用，但后续分析显示索磷布韦方案与eGFR恶化或终末期肾病风险增加无关联，系统综述和荟萃分析也显示其在CKD 4-5期中的高病毒学应答，因此当前指南不要求对推荐DAA方案进行肾脏剂量调整。利巴韦林（ribavirin）是重要例外，其剂量需根据肾功能调整，并可能引起临床显著的溶血性贫血，需监测血红蛋白。目前方案选择更多受肝病严重程度、既往DAA暴露、非泛基因型方案时的病毒基因型、药物相互作用和移植计划影响，而非仅eGFR。含有NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案（如glecaprevir、grazoprevir或voxilaprevir的组合）不推荐用于失代偿性肝硬化患者。肾移植受者需进行正式药物相互作用评估，因为某些DAA与钙调磷酸酶抑制剂（尤其是环孢素）之间存在重要相互作用，AASLD-IDSA指南建议在肾移植受者DAA治疗前查阅钙调磷酸酶抑制剂相互作用表，药物审查还应包括他汀类、秋水仙碱、抗心律失常药、抗惊厥药、抑酸药物和草药产品。
5. Treating HCV Before or After Kidney Transplantation
移植前治疗HCV可消除活动性感染，简化移植后管理，但延迟治疗可能允许患者接受HCV病毒血症供体肾脏。决策需考虑肝病严重程度、活动性肝外表现、预期等待时间、当地供体可用性、患者偏好以及移植后抗病毒治疗是否有保障，应由肾脏病学、肝病学、感染病学和移植团队共同讨论。DAA治疗在肾移植后仍高度有效。一项开放标签随机试验中，所有完成12或24周ledipasvir–sofosbuvir的基因1或4型肾移植受者均达到SVR12。MAGELLAN-2试验发现12周glecaprevir–pibrentasvir在肝或肾移植受者中有效且耐受性良好。移植后实际困难通常不在于抗病毒疗效本身，而在于避免药物相互作用、维持适当免疫抑制剂暴露以及移植团队与HCV团队之间的良好协调。
6. HCV-Viremic Donor Kidneys
THINKER试验显示，HCV病毒血症供体肾脏可移植给无HCV感染的受者，随后成功治疗传播的感染。EXPANDER试验显示，移植前立即开始DAA预防并持续至移植后，可预防无HCV感染肾移植受者的慢性HCV感染。MYTHIC研究纳入30例无HCV受者，接受HCV病毒血症死亡供体肾脏，移植后短期使用glecaprevir–pibrentasvir，均达到SVR12。为KDIGO 2022指南准备的系统综述包含16项研究、557例HCV D+/R-肾移植受者，总体SVR12为97.7%，一年移植肾存活率为97.6%。国家注册数据也显示，DAA时代来自HCV RNA阳性供体的肾脏移植后五年移植肾存活率不劣于阴性供体。但这些良好结局依赖于可靠系统，包括充分知情同意、即时或早期DAA治疗、病毒学监测、药物相互作用管理以及治疗中断或失败时的应对计划。当前AASLD-IDSA指南建议对接受HCV病毒血症供体非肝器官的无HCV感染受者进行预防性或先发性DAA治疗，非常短疗程方法不应在临床试验外使用。围移植期DAA预防的最佳最小持续时间仍存在争议，在第9节进一步讨论。
7. HCV-Associated Glomerular Disease
慢性HCV最典型的肾脏表现是免疫复合物肾小球疾病，通常为冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎。KDIGO建议在HCV相关肾小球疾病中立即进行DAA治疗，因为去除病毒触发因素可改善肾脏和全身结局。RENALCRYOGLOBULINEMIC研究显示DAA治疗与HCV相关混合性冷球蛋白血症患者肾脏生存率改善和死亡率降低相关。对于典型临床表现的HCV相关免疫复合物增生性肾小球肾炎，抗病毒治疗无需等待肾活检。活检在临床表现不典型、诊断不确定或病毒学治愈后肾功能无改善时仍有价值。严重的冷球蛋白血症性血管炎、快速进展性肾小球肾炎、肾病综合征或危及生命的全身性疾病可能需要DAA联合免疫抑制治疗。随机试验显示利妥昔单抗（rituximab）在严重混合性冷球蛋白血症性血管炎和对抗病毒治疗无反应的HCV相关冷球蛋白血症性血管炎中有效，但免疫抑制的时机和强度需个体化，因为晚期CKD、肝硬化和伴随免疫抑制可能增加感染后果的严重性。
8. Prevention of HCV Transmission in Hemodialysis Units
CDC对慢性血液透析设施的建议强调手卫生、患者间更换手套、药物无菌准备、清洁与污染区域分离以及适当环境消毒。数学模型显示，遵守手卫生和手套使用建议（尤其是患者间更换手套）是影响血液透析中心HCV传播风险的重要因素。Cochrane综述发现，支持隔离HCV血液透析患者或使用专用机器的证据质量非常低。因此，KDIGO推荐强化的标准感染控制措施，而非常规隔离HCV患者。在DAA时代，感染控制应与治疗相结合，因为单纯筛查无法在透析单元实现微消除。完整护理路径应包括定期筛查、反射性RNA确认、治疗前评估、开始DAA治疗、记录SVR12，以及针对持续存在再感染风险患者的RNA监测。
9. Comparative Evidence, Controversies, and Evidence Gaps
上述建议基于不同级别的证据，其确定性因主题而异。关键试验在设计上存在差异，索磷布韦方案的肾脏安全性数据主要来自观察性分析，汇总疗效数据来自系统综述。尽管病毒学应答一致高，但方案间微小的数值差异不应过度解读，方案选择更应基于肝病严重程度、药物相互作用谱、基因型覆盖和移植物流。一个更明确的争议涉及HCV D+/R-肾移植中DAA预防的最小有效持续时间。AASLD-IDSA指南推荐在移植后第一周内开始治疗时使用8周glecaprevir/pibrentasvir或12周sofosbuvir/velpatasvir，但尝试进一步缩短疗程产生了可变结果。DAPPeR试验中，超短期围移植期SOF/VEL策略减少了但未消除供体来源的HCV传播。Gupta等将SOF/VEL预防延长至7天，报告总体传播率为4%，在SOF/VEL单独组和加用依折麦布组中均发生传播。与此相反，Feld等评估了移植前1剂glecaprevir/pibrentasvir加依折麦布，随后移植后7天，在30例无HCV的实体器官受者（包括10例肾移植受者）中，无一例发展为慢性HCV感染。这些结果表明，缩短预防的成功可能取决于治疗时长和所用抗病毒方案，而依折麦布的附加贡献仍不确定。最小可靠有效预防时长因此未定义，短疗程方法应保留在临床试验中。证据强度在不同临床领域也存在差异：HCV病毒血症供体肾移植的证据主要来自相对较小的前瞻性单臂研究、系统综述和注册分析，而利妥昔单抗用于严重或难治性冷球蛋白血症性血管炎已在随机对照试验中评估，DAA时代关于HCV相关冷球蛋白血症肾脏结局的证据仍主要为观察性。最后，临床医生实际面临的多个实践问题缺乏直接比较有效性数据，包括去中心化透析单元HCV治疗是否达到与专家主导护理相当的治愈率和再感染率、当移植和活动性冷球蛋白血症同时存在时如何安排DAA治疗顺序、以及移植后DAA治疗延迟与立即治疗相比结局有何差异。这些缺口在第12节作为未来研究优先事项再次讨论。
10. Global Implementation and Equity: Barriers to HCV Elimination
在许多医疗环境中，HCV消除的主要障碍现在是诊断检测的可及性、碎片化的转诊路径、治疗成本、有限的处方能力以及随访中的患者流失，而非抗病毒疗效问题。WHO建议去中心化、整合和任务分担，使HCV检测和治疗更贴近患者，减少诊断到治疗间的患者流失。这些障碍在多个层面运作，很少单独作用。在诊断层面，反射性HCV RNA检测和即时病毒载量检测在许多环境中仍不可及或负担不起，导致活动性感染未被充分识别。在融资层面，限制性报销标准历史上限制了DAA可及性，即使在高收入卫生系统中，美国Medicaid政策的系统评估发现许多州根据纤维化阶段限制索磷布韦治疗，尽管专业协会建议更广泛。在卫生系统层面，WHO 2024年全球肝炎报告显示HCV诊断和治疗覆盖率仍低于2030年消除所需的水平，药物和诊断可及性存在重要区域不平等。对于透析单元，资源限制因竞争性临床优先事项、劳动力限制以及需要协调肾脏病学、肝病学、感染病学和药学之间的检测、处方和监测而加剧。因此，缩小筛查与治愈之间的差距需要关注诊断基础设施、融资和透析项目的内部组织，而不仅仅是处方建议。透析项目可应用这些建议，将HCV检测纳入常规采血，使用反射性RNA检测，明确负责开始治疗的团队，并审计多少RNA阳性患者接受了治疗并达到SVR12。实施研究应报告从诊断到治疗的时间、治疗接受率、完成率、SVR12、再感染和随访丢失，而不仅仅是药物的病毒学疗效。
11. Decision-Oriented Framework for Practice
实践方法始于通过HCV RNA确认活动性感染，然后评估肝硬化、既往HCV治疗和可能的药物相互作用。之后需决定肾移植是否临近、HCV病毒血症供体路径是否可用、以及活动性免疫复合物疾病是否需要紧急治疗。在晚期CKD或透析中，应使用推荐DAA方案，无需仅因CKD而减量，而利巴韦林应根据肾功能调整并监测溶血性贫血。在失代偿性肝硬化中，应避免含蛋白酶抑制剂的方案。对于肾移植受者，正式相互作用检查和免疫抑制剂水平监测很重要。当使用HCV病毒血症供体肾脏时，路径应包括知情同意、预防性或先发性DAA治疗以及有组织的HCV RNA监测。在冷球蛋白血症性肾小球肾炎中，应立即开始DAA治疗，严重或难治性疾病可加用利妥昔单抗治疗。在透析单元中，审计的标准预防措施应与从检测到治愈的闭合路径相结合。最后，治疗后应测量HCV RNA以记录SVR12，后续RNA监测主要针对仍有再感染风险的患者。
12. Research Priorities
未来研究应超越仅报告单个方案治愈率的研究，因为推荐DAA在晚期CKD中的疗效已确定。重要问题包括围移植期DAA疗程的最短可靠时长、HCV D+/R-移植后的长期移植结局、冷球蛋白血症疾病中肾脏应答的预测因素、复杂DAA失败患者的再治疗，以及透析单元中可缩小诊断到治愈差距的可扩展模型。长期移植研究应评估不仅移植肾存活，还包括随时间变化的肾功能、移植肾组织学、心血管事件、恶性肿瘤和患者报告结局。还需要比较去中心化护理与专家主导护理的实施研究，以治疗接受率、治疗时间、SVR12、再感染和公平性作为重要结局。
13. Conclusions
严重肾功能损害和透析不再是HCV治愈的主要障碍，因为推荐DAA方案高度有效且通常无需肾脏剂量调整。利巴韦林仍为例外，其剂量需根据肾功能调整，并因溶血性贫血风险需监测血红蛋白。目前主要临床决策涉及肝硬化、既往DAA治疗、药物相互作用、移植时机、HCV病毒血症供体路径和活动性免疫复合物肾病。当保证即时DAA治疗和方案化随访时，HCV病毒血症供体肾脏可成功移植给无HCV感染的受者。HCV相关肾小球疾病应立即用DAA治疗，而基于利妥昔单抗的免疫抑制主要用于严重或持续性冷球蛋白血症性血管炎。未来进展将依赖于连接筛查、HCV RNA确认、开始治疗、SVR记录、再感染监测以及与移植团队协调的可靠路径。
14. Take-Home Messages
推荐DAA方案通常无需因CKD分期（包括透析）进行肾脏剂量调整；利巴韦林为例外，需调整剂量并监测血红蛋白。含蛋白酶抑制剂的方案应避免用于失代偿性肝硬化，肾移植受者需正式评估DAA与钙调磷酸酶抑制剂的相互作用。当保证快速DAA可及性和结构化随访时，HCV病毒血症供体肾脏可用于无HCV感染的受者；缩短预防方法仍处于研究阶段且结果可变。DAA治疗是HCV相关肾小球疾病的一线治疗；利妥昔单抗保留用于严重或难治性冷球蛋白血症性血管炎。透析单元中HCV消除需要审计的感染控制实践和从筛查到治愈的完整路径，并由充分的诊断基础设施和公平的治疗可及性支持。
