更高的 C 反应蛋白多基因评分与早期青少年中更低的纹状体奖励幅度编码相关

《Brain, Behavior, and Immunity》：Higher polygenic scores for C-reactive protein is associated with lower striatal reward magnitude coding in early adolescents

　　

•较高的 PGS-CRP 与早期青少年纹状体奖励幅度编码减弱相关。
•该效应特异性体现在对大奖励预期的减弱，而非损失或反馈。
•尾状核的相关性在长达六年的跟踪中持续存在，直至中晚青少年期。
•研究结果不受精神科诊断和药物使用的影响，具有稳健性。
•首次提供将 PGS-CRP 与纹状体奖励回路联系起来的人群水平证据。

**引言**

青春期是一个以奖赏系统发生显著变化为特征的发展阶段 (Galván, 2010)。这些变化反映了奖赏处理多个组成部分的协调发育，包括对奖赏和奖赏线索的反应性增强。这些过程由皮层纹状体回路的成熟提供支持，包括基底神经节内的区域，如伏隔核、尾状核和壳核 (Haber and Knutson, 2010)。这种成熟支持了在复杂环境中越来越灵活、目标导向的行为 (Telzer, 2016)。然而，在此时期出现了与奖赏相关的脑功能的显著个体差异，这些过程的异常发育已被证实与精神病理学有关，包括抑郁和快感缺失 (Nusslock and Alloy, 2017)，以及物质使用 (Casey and Jones, 2010) 和睡眠障碍 (Holm et al., 2009) 等适应不良的健康行为。因此，识别导致青少年奖赏功能差异的生物机制对于理解心理健康风险的早期途径至关重要。

低度炎症信号传导作为塑造奖赏相关脑功能的一种可能机制，日益受到关注。外周炎症蛋白，包括白细胞介素 -6 (IL-6)，可以通过体液、神经和细胞途径进入并调节大脑，包括主动运输、迷走神经信号传导以及通过室周器官或通透性更强的血脑屏障进入 (Dantzer et al., 2008, Dantzer, 2018)。循环 C 反应蛋白 (CRP) 是一种肝脏合成的急性期蛋白，是对促炎细胞因子（特别是 IL-6）反应产生的炎症下游标志物 (Pepys and Hirschfield, 2003)。尽管 CRP 对感染、肥胖、压力和其他生理影响保持敏感，但相对于许多上游细胞因子，其较长的循环半衰期和更大的分析稳定性使其成为低度系统性炎症的广泛使用的下游标志物 (Gabay and Kushner, 1999)。CRP 水平升高与奖赏相关脑功能改变相关，包括伏隔核激活降低 (Aruldass et al., 2025) 和皮层纹状体功能连接改变 (Felger et al., 2016)，特别是在患有抑郁症的个体中。使用脂多糖 (LPS) 的实验性免疫挑战研究进一步支持了机制作用，表明较大的 LPS 诱导 IL-6 反应与行为 (Chat et al., 2026a) 和神经水平 (Eisenberger et al., 2010) 上较低的奖励动机相关。CRP 升高还与炎症挑战后快感缺失增加更大相关 (Savitz et al., 2025)，并且在患有抑郁症的个体亚群中也观察到了较高的 CRP 水平 (Osimo et al., 2019)，抑郁症的特征是奖赏处理改变 (Nestler and Carlezon, 2006)。综合这些发现表明，炎症活动可能导致皮层纹状体奖赏功能改变，这一途径与抑郁和快感缺失特别相关。

奖赏功能可分解为预期相关和结果相关组成部分。这种区分很重要，因为现有证据表明炎症可能与预期性奖赏过程特别相关。实验研究表明，炎症活动与动机减少相关，这与奖赏预期密切相关 (Chat et al., 2026b)。这些效应可能部分反映了基底神经节内多巴胺能信号传导的炎症相关改变，这在奖赏动机中起中心作用 (Felger and Treadway, 2016)。与此解释一致，区分快感缺失时间成分的研究报道，炎症与预期性快感缺失的关联强于消费性快感缺失 (Chat et al., 2026b)。这些证据表明，炎症过程可能导致奖赏相关脑功能差异，可能对预期机制具有更大的相关性。同时，检查结果相关或反馈相关反应有助于确定与炎症相关的关联是特异性于预期还是反映了奖赏处理不同阶段的更广泛改变。

关于炎症和奖赏动机的这些进展主要集中在成年人，在青少年中，特别是在早期青少年中，尚不清楚这种联系是否可以观察到，因为实证研究仍然有限。现有关于晚青少年的研究表明，免疫 - 奖赏关联是合理的。例如，CRP 与静息状态皮层纹状体功能连接改变相关 (Liang et al., 2025)，炎症标志物与奖赏处理相关区域激活改变相关 (Bradley et al., 2019)。然而，在早期青少年中仍存在明显的知识空白，这是一个以奖赏回路快速成熟、环境需求增加和精神病风险个体差异出现为特征的发展时期。这些因素可能使奖赏系统对生物影响（包括免疫过程）特别敏感，表明在免疫相关的奖赏功能变异可能显著的潜在窗口期。

尽管对炎症作为奖赏相关脑功能潜在机制的兴趣日益浓厚，但在早期青少年中研究循环炎症标志物面临几个挑战。作为低度系统性炎症的广泛使用的下游标志物，单时间点 CRP 水平受感染、肥胖、急性压力和其他短暂生理状态的影响 (Sproston and Ashworth, 2018, Steptoe et al., 2007)。这些挑战在早期青少年中可能会被放大，此时 CRP 水平通常较低且变异性可能受限，使检测神经功能中稳定的炎症相关个体差异变得复杂。鉴于这些挑战，遗传方法可能提供了一种互补策略，用于研究该发展时期的炎症易感性。C 反应蛋白的多基因评分 (PGS-CRP) 将加权 CRP 相关遗传变异聚合成单个指数，以表示个体循环 CRP 水平升高的遗传倾向，解释了血浆 CRP 水平约 16% 的方差 (Said et al., 2022)。因为 PGS-CRP 反映了在整个生命周期中保持恒定的稳定测量，将其用作 CRP 的聚合基因组风险代理可以减少对评估时反向因果关系和短暂炎症波动的担忧。此外，因为基因组数据可以从唾液采集等微创采样方法中衍生，基于 PGS 的方法可能特别适合儿科研究环境。很少有研究考察 PGS-CRP 在早期青少年中的临床意义。然而，新兴证据表明 PGS-CRP 与适应不良的健康行为 (Norton et al., 2025) 和加速皮质变薄相关，这两者都已被证实与精神病理学有关 (Zheng et al., 2026)。这表明 CRP 升高的遗传易感性的健康相关影响可能早在早期青少年期就出现，但尚未有研究考察该时期 PGS-CRP 与奖赏相关脑功能之间的关联。

为填补这一空白，本研究考察了 CRP 升高的聚合基因组风险是否与早期青少年奖赏处理期间的神经反应相关。鉴于先前证据将炎症与动机和奖赏过程最强烈地联系起来，我们的主要关注点是奖励预期。具体而言，我们测试了 PGS-CRP 与皮层纹状体奖赏区域激活之间的关联，包括伏隔核、尾状核和壳核，在奖赏处理任务的预期阶段。我们假设较高的 PGS-CRP 将与皮层纹状体区域预期性奖赏相关激活改变相关。为了提供更完整的奖赏处理表征并评估关联是否特异性于预期，我们还检查了与反馈相关的神经反应作为补充分析。通过将一种炎症测量的聚合基因组风险与奖赏处理的神经测量相结合，本研究旨在阐明一条可能贡献于青少年抑郁、快感缺失及相关适应不良健康行为风险的早期出现的生物途径。

**章节摘要**

**参与者及研究程序**
本研究利用了青少年大脑和认知发展 (ABCD) 研究 6.1 版本的数据，这是一项正在进行的研究，跟踪了来自美国 21 个地点的基线样本 11,868 名 9-10 岁儿童（出生时被指定为女性的占 47.1%）。数据收集始于 2016 年 9 月 (Garavan et al., 2018)，纳入本版本的截止日期为 2024 年 1 月 15 日 (ABCD Consortium, 2025)。
与 ABCD 研究?协议一致，家庭获得了金钱补偿以...

**样本特征**
基线分析样本的人口统计学和临床特征见表 1。PGS-CRP 组在年龄和性别上匹配良好。然而，几个社会经济人口学和临床变量在组间存在显著差异。家庭收入和照顾者教育水平在低 PGS-CRP 组中适度但显著更高（均 p < 0.001），高 PGS-CRP 组包括略低比例的白人参与者 (p = 0.03) 和略高的平均 BMI (p...

**讨论**
本研究观察到较高的 PGS-CRP 与在预期大奖励相对于小奖励时伏隔核、尾状核和壳核的激活减弱相关——这种模式特异性于奖励预期，未在损失预期或奖励反馈中观察到，并在纵向跟踪进入中青少年期后在尾状核区域持续存在。至关重要的是，这种关联并非由对激励线索的全局低激活驱动，而是反映了...

**结论**
综上所述，本研究提供了人群水平的证据，表明由 CRP 代表的系统炎症升高的聚合基因组风险与早期青少年预期奖励幅度的纹状体分化减弱相关。我们观察到的模式并非激励反应性的普遍降低，而是特异性于预期期间的奖励幅度编码，在损失预期和反馈阶段不存在，且在...之后保持稳健

**披露**
作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这可能影响本论文报告的工作。

**伦理声明**
青少年大脑认知发展 (ABCD) 研究在每个参与地点获得了机构审查委员会的批准，并且 ABCD 研究者收集了父母/监护人的书面知情同意和儿童的同意。本研究涉及通过 NIMH 数据档案可用的完全去标识化数据的二次分析，因此被确定不涉及人类受试者研究，不需要额外的伦理审查。

**关于手稿准备过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明**
在准备本工作期间，作者使用 Claude 协助进行统计分析。在使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。

**CRediT 作者贡献声明**
Lily A. Heritage：写作 - 审查与编辑，写作 - 原创草稿，可视化，验证，方法论，形式分析。Iris Ka-Yi Chat：写作 - 审查与编辑，写作 - 原创草稿，方法论，资金获取，概念化。Jonathan Ahern：写作 - 审查与编辑，方法论，形式分析。Robert J. Loughnan：写作 - 审查与编辑，方法论，形式分析。Robin L. Aupperle：写作 - 审查与编辑，资源，数据管理。Chun Chieh Fan：

**利益冲突声明**
作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这可能影响本论文报告的工作。

**致谢**
本工作得到了美国国家心理健康研究所（授予 HZ 的 K01MH136403，授予 CCF 的 R01MH122688，授予 CCF 和 WKT 的 R01MH128959，以及授予 IKC 的 T32MH015750）的支持。资金来源在研究的设计和进行、数据的收集、管理、分析和解释、手稿的准备、审查或批准以及决定提交手稿发表的过程中没有发挥作用。

**用于准备本文的数据**
用于准备本文的数据来源于青少年大脑和认知

Lily A. Heritage|Iris Ka-Yi Chat|Jonathan Ahern|Robert J. Loughnan|Robin L. Aupperle|Chun Chieh Fan|Martin P. Paulus|Wesley K. Thompson|Haixia Zheng