血清MCP-1与生物标志物确认的阿尔茨海默病中认知衰退和心理压力的纵向关联：一项初步研究

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Longitudinal Associations of Serum MCP-1 With Cognitive Decline and Psychological Stress in Biomarker-Confirmed Alzheimer’s Disease: A Pilot Study

　　

摘要
引言：单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1；也称为CCL2）是一种趋化因子，参与神经炎症通路，可能促进阿尔茨海默病（AD）中的认知衰退。升高的MCP-1与胶质细胞激活、血脑屏障功能障碍和免疫细胞募集相关。本研究评估了外周MCP-1与生物标志物确认的AD连续谱参与者认知衰退之间的纵向关联，并探讨了心理压力是否与纵向MCP-1变化相关。
方法：这项初步纵向研究纳入21名淀粉样蛋白（amyloid）/磷酸化tau蛋白（p-tau）阳性的AD连续谱参与者，包括6名轻度认知损害（MCI）和15名AD患者。参与者在基线和1年后的单次随访评估中接受检查。使用阿尔茨海默病评定量表认知子量表日本版（ADAS-J cog）评估整体认知，使用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清MCP-1浓度。使用经过验证的行为和心理量表评估压力反应、抑郁、焦虑、淡漠和神经精神症状。进行了逐步多元回归和偏相关分析。
结果：外周MCP-1的年变化与认知衰退显著相关（β = 0.54，P = 0.005）。通过压力反应量表-18（SRS-18）测量的心理压力与MCP-1变化呈正相关（r = 0.75，P = 0.003）。这些发现表明，血清MCP-1的纵向变化可能与AD连续谱中的认知衰退相关，而心理压力可能与MCP-1动态变化有关。
讨论：MCP-1可能参与AD相关的神经炎症活动。心理压力与MCP-1变化之间的关联应视为探索性发现，并需在更大规模的纵向队列中验证。

**论文解读文章**

**研究背景**
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其病理特征包括细胞外淀粉样蛋白（Aβ）沉积和细胞内磷酸化tau蛋白（p-tau）聚集，伴随持续的神经炎症反应。免疫稳态失调和长期胶质细胞激活被认为通过突触损伤和神经元丢失等机制驱动认知衰退。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1，CCL2）是一种关键的趋化因子，通过与其受体CC-趋化因子受体2（CCR2）相互作用，引导单核细胞和淋巴细胞向中枢神经系统（CNS）迁移，促进免疫细胞浸润，并参与血脑屏障（BBB）功能障碍和胶质细胞激活。既往研究在AD患者脑组织和动物模型中观察到MCP-1表达升高，且脑脊液（CSF）MCP-1水平与轻度认知损害（MCI）向AD的转化相关。然而，大多数人类证据来自横断面研究、健康老龄化队列或缺乏生物标志物确认的临床AD样本，纵向研究有限。此外，心理压力被认为可通过激活交感神经-肾上腺-髓质通路和核因子-κB（NF-κB）信号通路，上调促炎基因转录，从而影响外周炎症反应。因此，研究人员开展这项初步纵向研究，旨在评估生物标志物确认的AD连续谱参与者中外周MCP-1的纵向动态变化与认知衰退的关系，并探索心理压力是否与MCP-1变化相关。该论文发表在《Brain, Behavior, 》。

**主要关键技术方法**
研究人员采用以下关键技术：
1. **酶联免疫吸附试验（ELISA）**：用于测定基线及1年随访时血清MCP-1浓度，配对样本在同一批次中检测以减少变异。
2. **阿尔茨海默病评定量表认知子量表日本版（ADAS-J cog）**：评估整体认知功能，计算年变化分数。
3. **心理压力与行为评估工具**：包括压力反应量表-18（SRS-18）评估心理压力，Zung自评抑郁量表（SDS）、淡漠量表、状态-特质焦虑量表（STAI）和神经精神量表问卷（NPI-Q）评估抑郁、淡漠、焦虑和神经精神症状。
4. **统计方法**：采用逐步多元线性回归分析确定与认知年变化相关的变量，并进行偏相关分析（控制年龄、性别、基线ADAS-J cog评分、APOE4状态、抗痴呆药物使用、CSF Aβ_42/40比值和p-tau₁₈₁浓度）探讨MCP-1年变化与行为心理指标的关系。
样本队列来源于日本国立老年医学中心（NCGG）生物样本库，包括21名CSF生物标志物确认的Aβ和p-tau阳性的AD连续谱参与者（6名MCI，15名AD）。

**研究结果**

**3.1 基线参与者特征及认知与血清MCP-1的纵向变化**
基线特征显示，中位年龄77.0岁，13名女性，中位简易精神状态检查（MMSE）评分23.0，中位ADAS-J cog评分13.3，表明队列主要为MCI或轻中度AD患者。12名参与者为APOE4阳性，16名在基线后开始使用抗痴呆药物（多奈哌齐）。1年随访期间，ADAS-J cog评分呈非显著升高趋势（t = 1.78，p = 0.09），而血清MCP-1浓度显著增加（t = 3.42，p = 0.003）。MCI与AD组间行为心理指标无显著差异。

**3.2 MCP-1年变化与认知衰退的关联**
逐步多元线性回归分析最终模型保留了抗痴呆药物的使用和MCP-1年变化百分比作为与ADAS-J cog年变化相关的变量（表2）。MCP-1年变化百分比与ADAS-J cog年变化呈正相关（非标准化β = 0.07，95% CI = 0.02至0.12；标准化β = 0.54；t = 3.18；P = 0.005），表明MCP-1增幅越大，认知衰退越显著。抗痴呆药物使用与认知年变化呈负相关，提示其与随访期间认知衰退减缓相关。年龄、性别、诊断、APOE4状态、基线MCP-1浓度、基线ADAS-J cog评分、CSF Aβ_42/40比值和p-tau₁₈₁浓度未被保留。在仅限AD参与者的敏感性分析中，Spearman秩相关显示MCP-1年变化与ADAS-J cog年变化仍显著相关（ρ = 0.77，P < 0.001），表明该关联并非由MCI参与者驱动。事后分析未发现APOE4状态或抗痴呆药物使用对基线MCP-1水平或MCP-1年变化有显著影响。

**3.3 MCP-1年变化与行为心理指标的偏相关分析**
控制临床和病理协变量后，偏相关分析显示，心理压力（SRS-18评分）与MCP-1年变化百分比呈正相关（r = 0.75，P = 0.003），且经Bonferroni校正（6次比较，校正阈值P < 0.0083）后仍显著。抑郁、淡漠、焦虑、神经精神症状评分与MCP-1变化无显著相关。

**讨论总结与结论**
讨论部分指出，研究主要发现是外周MCP-1的纵向动态变化与认知衰退显著相关，而心理压力与MCP-1变化相关，但未发现行为心理指标与认知变化直接关联。MCP-1可能通过促进免疫细胞浸润和胶质激活参与AD相关神经炎症，外周MCP-1变化可能反映CNS炎症活动。基线MCP-1水平未保留在最终模型中，提示纵向动态变化可能比单次测量更能预测短期认知恶化。心理压力与MCP-1的关联需谨慎解释，可能源于压力相关的炎症激活机制，但本研究未建立因果关系。临床意义方面，MCP-1作为候选标志物和治疗靶点仍需进一步研究，减压策略值得探索。研究优势包括生物标志物确认的队列和纵向设计，但局限性包括样本量小、单次随访、缺乏正常对照组、未进行正式中介分析等。
**结论**：在这项初步纵向研究中，生物标志物确认的AD连续谱个体中外周MCP-1年增幅越大，认知表现年恶化越显著。心理压力与MCP-1年动态变化相关，但未观察到行为心理指标与认知变化的直接关联。这些发现需要在更大、独立的纵向队列中验证，并设置适当对照组，以明确压力相关炎症通路在AD进展中的作用。