综述：探索神经免疫调节在银屑病管理中的作用：现有证据和未来疗法的叙述性综述

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Exploring the role of neuro-immune modulation for psoriasis management: a narrative review of existing evidence and future therapies

　　

背景：银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤病，与显著的疾病负担和合并症相关，包括心血管疾病、代谢综合征和精神疾病。虽然生物制剂和小分子抑制剂已改善了结局，但疾病异质性和炎症的复杂驱动因素继续推动对补充治疗方法的探索。主要发现：近期研究强调了神经免疫失调在银屑病中的作用。应激诱导的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调和交感神经活动增强已被证明可放大细胞因子产生并损害免疫调节。在外周，感觉神经元释放P物质（substance P）和降钙素基因相关肽（CGRP），促进树突状细胞活化并维持Th¹⁷驱动的炎症。相反，由迷走神经和脾神经通过α⁷烟碱型乙酰胆碱受体（α⁷nAChR）信号介导的胆碱能抗炎反射提供了一种抑制炎症的内源性机制。临床前研究表明，去神经支配、神经肽受体阻断、迷走神经刺激（VNS）和脾神经聚焦超声（fUS）可减弱炎症性免疫细胞活化并减少促炎细胞因子产生。早期临床研究表明，无创VNS和脾fUS安全、可行，并可能降低全身炎症活动。其他新兴策略包括神经肽受体阻断、光疗介导的神经免疫调节以及针对应激和全身炎症的生活方式干预。结论：银屑病源于免疫、皮肤和神经系统之间的复杂相互作用。越来越多的证据表明，神经免疫通路可能代表了超越传统细胞因子导向方法的治疗靶点。虽然临床前研究和早期临床研究支持迷走神经刺激和脾聚焦超声等神经调节策略的可行性，但其在银屑病中的疗效仍有待确定。需要进一步的机制研究和设计良好的临床试验来明确其治疗作用、优化治疗参数，并确定长期安全性和临床有效性。

Introduction
引言部分指出，银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，具有多种临床亚型（包括红皮病型、屈侧型、点滴型、斑块型及脓疱型），全球患病人数众多，且与心血管、代谢及精神合并症密切相关，造成显著公共卫生负担。尽管生物制剂和小分子抑制剂等系统性治疗取得了重大进展，但疾病异质性和炎症的多因素驱动机制仍促使研究者探索补充性治疗手段。本叙述性综述旨在探讨神经免疫失调在银屑病发病机制中的新兴作用，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍、皮肤神经内分泌信号、感觉神经元-免疫相互作用以及胆碱能抗炎反射受损，并讨论这些通路如何为新型治疗策略（如生物电子及其他非药物干预）的开发提供依据。

Immunological Basis of Psoriasis and Existing Therapies
银屑病的免疫学基础以慢性炎症、角质形成细胞异常增殖及免疫细胞分化失调为特征。皮损中可见棘层肥厚（表皮增生），以及活化的树突状细胞、巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞的密集真皮浸润。疾病起始阶段涉及浆细胞样树突状细胞的活化，释放I型干扰素（IFN-α和IFN-β），进而触发髓样树突状细胞的下游活化，释放白细胞介素-23（IL-23）、IL-12和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），促进Th¹⁷和Th1辅助性T细胞亚群分化，驱动银屑病炎症。Th¹⁷相关细胞因子（如IL-17、IL-21和IL-22）在驱动角质形成细胞持续增殖中起核心作用。调节性T细胞（Treg）功能障碍进一步放大炎症级联反应：银屑病患者循环中CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ Treg比例与健康对照相当，但其抑制功能显著降低，导致Th¹⁷/Treg平衡失调，这是疾病发病的核心机制。该功能损伤涉及Akt-Foxo1通路失调，使Treg中Th1样转录因子上调；在富含IL-23、IL-6和IL-21的炎症条件下，银屑病Treg可下调Foxp3、上调RORγt并获得Th¹⁷样表型，从而失去抑制功能并主动促进疾病进展。Th¹⁷/Treg比值在银屑病中显著升高，并与疾病严重程度及银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分呈正相关。鉴于IL-23/Th¹⁷轴在发病中的核心地位，其已成为治疗开发的主要靶点：例如，乌司奴单抗（ustekinumab）靶向IL-12和IL-23的p40共享亚基，司库奇尤单抗（secukinumab）和依奇珠单抗（ixekizumab）选择性中和IL-17A，古塞奇尤单抗（guselkumab）和替瑞奇珠单抗（tildrakizumab）抑制IL-23的p19亚基，TNF-α抑制剂（如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗）均能显著改善PASI评分。Janus激酶-信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）信号通路也被证实在银屑病发病中起关键作用，JAK抑制剂托法替布（tofacitinib）和乌帕替尼（upadacitinib）显示出临床疗效。传统疗法包括糖皮质激素、甲氨蝶呤（MTX）、环孢素A、维A酸类、维生素D类似物及光疗，虽能改善PASI评分，但可能受限于不良反应、毒性、禁忌症或长期安全性问题。此外，富马酸酯（FAEs）（特别是富马酸二甲酯和富马酸单甲酯，DMF/MMF）可抑制Th1/Th¹⁷应答的诱导，而阿普斯特（apremilast）作为一种磷酸二酯酶-4抑制剂，能增加cAMP水平，降低TNF-α、IFN-γ和IL-12的表达，对皮肤细胞类型产生广泛抗炎作用。现有治疗虽有效减轻疾病负担，但未能完全解决银屑病炎症的多因素性质，部分患者出现不完全应答或不良反应，这促使研究者关注替代的上游炎症驱动因素，如神经源性通路。

Neuro-immune Dysregulation in Psoriasis
神经免疫失调在银屑病中表现为多方面的相互作用。初级感觉神经元（如伤害感受器）可通过释放神经肽诱导皮肤神经源性炎症，刺激肥大细胞、激活角质形成细胞并促进循环免疫细胞募集。此外，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍和交感神经过度活跃与Th1/Th¹⁷极化及白细胞向皮肤归巢相关，而副交感神经信号受损可能减弱抗炎调控。

HPA Axis Contributions
HPA轴和交感神经系统（SNS）是中枢神经系统（CNS）应对应激的关键通路。HPA轴始于下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），触发垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），最终导致糖皮质激素（GC）分泌。同时，CRH可刺激去甲肾上腺素能神经元及SNS，促进外周神经末梢释放去甲肾上腺素（NE）和肾上腺髓质释放肾上腺素。CRH系统在皮肤免疫应答中起核心作用，肥大细胞通过CRHR1被CRH激活，银屑病皮损中CRH表达升高、感觉神经密度增加、肥大细胞计数增多，形成促进炎症和皮肤适应不良的正反馈环路。尽管外周循环中CRH、ACTH、GC、NE和肾上腺素水平呈昼夜波动，但基线糖皮质激素和儿茶酚胺升高会改变抗原呈递细胞功能，在急性应激下通常降低IL-12；然而，慢性失调可矛盾地促进向Th1/Th¹⁷介导的炎症转变，升高IFN-γ、TNF-α和IL-23水平。应激相关区域（如杏仁核和海马）对下丘脑CRH神经元的激活增强，导致HPA轴和自主神经系统（ANS）持续激活，最终增加糖皮质激素和炎症细胞因子水平。心理应激特别与促炎介质IL-1、IL-6和TNF-α水平升高相关，这些介质与抑郁症及多种皮肤疾病相关。值得注意的是，CRH还可激活蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元，增加全身和皮肤去甲肾上腺素释放，调节外周免疫细胞和角质形成细胞行为。虽然最初通过β²-肾上腺素能受体介导的免疫抑制发挥保护作用，但持续的交感激活可增加表皮通透性和黏附分子表达，使T细胞分化转向Th¹⁷主导的炎症表型，加剧瘙痒和应激相关的疾病发作。持续CRH释放还可适应性下调皮肤细胞中糖皮质激素受体的表达，损害负反馈，维持炎症环境。

Peripheral Nervous System Contributions
慢性CRH激活外周交感驱动以及升高的糖皮质激素和CRH水平可敏化背根神经节（DRG）中的初级感觉神经元，促进促炎神经肽（包括P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP））释放。这些肽除了调节血管张力外，还可直接激活肥大细胞、树突状细胞和角质形成细胞，增强皮肤免疫失调。多项研究发现伤害感受器是银屑病炎症所必需的：TRPV1⁺/Nav1.8⁺初级感觉神经元通过激活真皮树突状细胞驱动IL-23/IL-17轴，该通路在敲除小鼠中减弱。此外，感觉性ASIC3通道可加剧咪喹莫特诱导的银屑病棘层肥厚和17型炎症。KC-Tie2模型中的去神经支配研究提供了神经肽是关键效应因子的因果证据：切断皮肤神经可减少CD11c⁺树突状细胞、CD4⁺T细胞、IL-23和棘层肥厚；恢复SP或CGRP信号可逆转部分改善。药理学阻断复现了去神经支配效果：NK1R拮抗剂（RP67580）降低CD11c⁺和CD4⁺细胞，CGRP拮抗剂（CGRP_8-37）减少CD4⁺细胞和棘层肥厚。NK-1R拮抗剂的早期初步研究显示出止痒作用，但较大试验未达主要终点。同样，间接减少初级传入神经元释放CGRP和SP的A型肉毒毒素在小型初步研究中显示出症状改善。局部辣椒素可耗竭皮肤神经中的SP，减少银屑病患者的鳞屑和瘙痒。除促进炎症外，初级传入神经元还参与调节免疫活动的反馈机制。全身性炎症通过TLR和NLR激活及下游NF-κB信号后，分泌的细胞因子被传入感觉神经元检测，这些神经元构成炎症反射的感觉（传入）弧。迷走神经轴突将外周炎症信息传递至脑干，然后脑干通过传出弧（即胆碱能抗炎通路）反射性地响应。源自脑干的传出信号最终通过迷走-脾神经免疫通路和烟碱型乙酰胆碱受体亚基α⁷（α⁷nAChR）信号抑制先天免疫激活。α⁷nAChR在皮肤中丰富表达，表皮角质形成细胞、皮脂细胞、真皮成纤维细胞以及免疫细胞（如淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞）均表达α⁷nAChR。当这些α⁷nAChR⁺细胞受到脾神经和迷走神经的乙酰胆碱信号刺激时，NF-κB活化和先天免疫应答被抑制。选择性α⁷nAChR激动剂在临床前模型中显示出抗炎作用，值得在银屑病中进一步研究。

Skin Contributions
皮肤日益被认为是一个神经内分泌器官，表达HPA轴的关键成分，包括CRH、尿皮质素、POMC衍生肽及其相应受体。环境应激源可激活该神经内分泌系统，释放激素、肽、细胞因子和类固醇，调节免疫和神经信号。角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞、皮脂细胞、肥大细胞和白细胞可在应激下局部释放CRH和POMC衍生肽，影响皮肤类固醇生成和免疫信号。CRH通过激活NF-κB信号通路介导人成人表皮角质形成细胞中脂多糖诱导的炎症，表明其在应激反应和炎症调节中的双重作用。CRH受体CRH-R1和CRH-R2在真皮和表皮区室中均有表达，其中CRH-R1是人类的主要受体。CRHR1的选择性剪接产生受体亚型，可能改变角质形成细胞对环境应激的响应。在银屑病中，CRH-POMC-类固醇轴及局部类固醇生成失调可能促进发病。研究表明，银屑病皮损和非皮损皮肤中POMC、CRH受体1型及黑皮质素受体表达上调，支持局部CRH-POMC系统在发病中的重要性。然而，其他研究报道银屑病皮损中CRH和CRHR1表达较周围及正常皮肤降低，提示CRH/CRHR1系统异常表达扰乱局部稳态，导致角质形成细胞分化和增殖异常。心理应激通过HPA轴失调加剧银屑病炎症，改变皮质醇信号和全身免疫应答，银屑病患者存在皮质醇昼夜节律迟钝和HPA轴功能低下。皮肤糖皮质激素生成也是局部HPA轴的关键组成部分：正常角质形成细胞表达从头合成皮质醇的完整酶系统（包括CYP11A1、CYP17A1、3βHSD1、CYP21和CYP11B1）以及胆固醇转运蛋白StAR和MLN64。在银屑病中，局部类固醇生成系统失调，皮损和非皮损皮肤均表现出糖皮质激素生物合成和糖皮质激素受体表达显著抑制，导致局部皮质醇缺乏。促炎细胞因子主动抑制银屑病表皮中的糖皮质激素生物合成，形成糖皮质激素缺乏促进持续炎症应答和角质形成细胞分化异常的恶性循环。角质形成细胞特异性敲除11β-羟化酶（Cyp11b1）的小鼠模型显示，长期糖皮质激素缺乏会引发皮肤免疫系统激活，导致自发性炎症和加剧的银屑病样反应，并伴有调节性T细胞减少。局部糖皮质激素对皮肤免疫的反馈缺陷促成了银屑病慢性炎症状态。通过局部糖皮质激素恢复有效内源性糖皮质激素信号可迅速使类固醇生成基因表达正常化，伴随炎症抑制，提示局部类固醇的疗效部分源于恢复局部类固醇生成能力而非单纯提供外源性糖皮质激素。紫外线辐射（UVR）是皮肤神经内分泌通路的重要调节因子：UVB比UVA更有效地刺激神经内分泌信号分子（包括CRH、尿皮质素、POMC衍生肽和脑啡肽）的产生，可发挥局部和全身免疫调节作用。UVB以剂量和波长依赖方式激活皮肤HPA轴，刺激CRH、POMC衍生肽、类固醇生成酶活性和局部皮质醇产生。窄谱UVB（311-313 nm）光疗通过多种机制发挥治疗作用，包括诱导角质形成细胞和T细胞凋亡、抑制炎症细胞因子产生、调节树突状细胞活性以及激活NRF2和p53等应激反应通路。除经典维生素D合成外，UVB还生成CYP11A1衍生的维生素D和光甾醇代谢物，具有抗炎、抗增殖和抗氧化特性，调节涉及银屑病发病的多条通路，通过NRF2和p53激活促进抗氧化和DNA修复应答，同时抑制NF-κB介导的炎症信号及下游细胞因子（包括TNF-α、IFN-γ和IL-17）产生。光疗的疗效可能不仅反映对免疫细胞的直接免疫调节，还涉及激活影响局部类固醇生成和炎症信号的光-神经内分泌通路。关于银屑病转录组学分析，近期研究利用单细胞RNA测序展示了银屑病皮肤表皮和间充质细胞中促炎转录状态，特别与IFN和TNF信号相关。计算分析预测这些转录变化可促进树突状细胞活化和炎症。此外，真皮乳头层中的SFRP2⁺成纤维细胞可通过CCL和CXCL信号放大银屑病中的促炎信号，激活髓样细胞、树突状细胞、T细胞和角质形成细胞。短期使用瑞莎珠单抗（risankizumab，IL-23阻断剂）可减少银屑病组织中促炎成纤维细胞群体的丰度。

Therapeutic Activation of the Cholinergic Anti-inflammatory Reflex
Vagus Nerve Stimulation
两种利用胆碱能抗炎反射的非药物方法——迷走神经刺激（VNS）和脾脏超声（US）——正在炎症性疾病中进行研究，并可能与银屑病相关。该反射通路的基础建立在早期发现乙酰胆碱（ACh）和尼古丁可降低巨噬细胞炎症反应的基础上，最终导致炎症反射的发现。ACh通过烟碱型受体（nAChR）而非毒蕈碱型受体（mAChR）介导抗炎作用。在大鼠脂多糖（LPS）诱导的内毒素血症模型中，双侧颈迷走神经切断术导致全身炎症反应增强（表现为休克发生更早、TNF-α水平升高），而刺激切断的迷走神经远端可显著减弱该反应并预防休克发展。自2000年以来，VNS已在多种炎症性疾病中开展研究，包括类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病、腹膜炎和内毒素血症。在人类中，一项近期临床试验评估了植入左颈迷走神经（颈动脉鞘内）的神经免疫调节装置，发现严重不良事件极少，但部分患者出现声带麻痹和声音嘶哑（手术相关不良事件），经声带增强注射和言语治疗后完全或部分缓解。此外，需仔细优化参数以最小化心动过缓等脱靶效应。值得注意的是，该装置近期获FDA批准用于治疗中度至重度RA，因其显示出有临床意义的ACR20应答、减少骨侵蚀且严重不良事件极少。经皮迷走神经刺激（t-VNS）被用于减少植入技术的手术负担。在一项小型临床研究中，手持式颈部经皮迷走神经刺激（t-VNS）降低了银屑病关节炎患者的临床疾病活动度和C反应蛋白（CRP）血水平。一例复发性非偏头痛头痛伴面部脂溢性皮炎患者接受颈部t-VNS治疗后，头痛频率和严重程度及面部皮炎均减轻。另一项小型研究发现，耳廓t-VNS可降低心理应激测试中刺激的皮质醇水平，提示其在减弱HPA轴方面的潜在用途。在儿科炎症性肠病的概念验证研究中，耳廓t-VNS与部分患者的临床缓解相关，且安全性良好。系统综述进一步支持t-VNS的强安全性。尽管在皮肤银屑病中的直接研究有限，但鉴于RA、IBD和银屑病关节炎中共享IL-23/Th¹⁷和TNF-α炎症轴，这些发现强调了迷走神经介导调节的相关性。然而，通过选择性靶向胆碱能抗炎反射的下游组分（如脾脏），可最小化对非目标神经通路（如影响心脏活动）的刺激。

Focused Ultrasound Modulation of the Splenic Nerve
脾神经在胆碱能抗炎反射中起关键作用。多项研究表明，脾切除术和脾神经切断术可消除VNS的抗炎效应，并导致内毒素血症和败血症中TNF-α释放增加。脾神经的关键作用被认为与其释放NE至胆碱乙酰转移酶阳性（ChAT⁺）β²-肾上腺素能受体阳性（β²AR⁺）T细胞附近的能力有关，这些T细胞释放ACh并调节巨噬细胞免疫应答和细胞因子分泌，但该神经-免疫通讯的确切性质仍有争议。聚焦超声（fUS）作为一种非侵入性方法近期出现，用于靶向脾神经。Okusa课题组分析脾胆碱能抗炎通路对小鼠肾缺血-再灌注损伤的影响，在肾缺血诱导前使用脾神经靶向fUS，再灌注24小时后，超声处理小鼠显示肾脏形态和功能得以保留，且肾组织中CD11b⁺Ly6G^high中性粒细胞和CD11b⁺F4/80^high髓样细胞积累减少。阻断或减少α⁷nAChR受体可消除超声的有益效应，进一步证实胆碱能抗炎通路的作用。Cotero等人利用fUS介导的脾通路神经调节，监测脾神经节、中间T细胞和释放细胞因子的巨噬细胞在LPS诱导急性炎症小鼠中的反应。fUS刺激增加脾脏乙酰胆碱和去甲肾上腺素水平，同时降低全身和脾脏TNF-α产生，与胆碱能抗炎反射激活一致。通过耗竭和敲除模型实验，该研究系统证明了功能性T细胞、产生乙酰胆碱的T细胞以及产生细胞因子的巨噬细胞对该应答的必要性。在野生型免疫完整C57小鼠中，超声处理降低了脾脏TNF-α，而耗竭模型中未见降低。Zachs等人进一步确定特定fUS刺激参数和靶细胞类型，用于治疗小鼠多关节炎。在炎症性多关节炎小鼠模型中，脾脏聚焦超声减少了关节肿胀，并与B细胞和T细胞中差异基因表达相关，支持对先天性和适应性免疫通路的免疫调节效应。动物模型的结果促使脾脏fUS在人类炎症性疾病中的研究。在一项初步人体研究中，脾脏聚焦超声与全血经LPS刺激后离体TNF-α产生减少相关，提供了非侵入性超声神经调节可调节人类炎症应答的早期证据。在后续健康志愿者研究中，脾脏聚焦超声显著降低内毒素攻击后的离体TNF-α产生，特别是靶向脾门时，且安全性良好，无显著不良事件。为更好地理解脾脏超声如何参与神经免疫通路，细胞水平研究显示fUS可在神经元膜中诱导微小机械变形，影响细胞信号传导。这些机械效应与机械敏感离子通道（包括TRPP1/2、TRPC1、TRAAK和Piezo1）的激活相关。在体外，调节这些通道可改变神经元兴奋性，而遗传或药理学破坏机械敏感通路可减弱超声诱导的应答。单细胞研究（2D培养和3D胶原培养）发现，临床相关超声参数很少通过热效应、空化或膜损伤产生细胞损伤。现有临床前和早期临床研究显示聚焦超声神经调节安全性良好，对测量的生化或血液学参数无显著影响，其对炎症介质（包括TNF）的效应支持进一步研究脾脏超声作为非药物免疫调节策略。尽管在银屑病中的证据仍为间接，但针对性临床试验可确定该方法能否补充现有治疗策略并在银屑病中提供临床获益。

Additional Novel Approaches for Psoriasis Treatment
其他基于医疗技术的新兴策略正在探索中，用于免疫介导的皮肤疾病。可穿戴光疗设备（包括靶向窄带UVB贴片）正在开发，以提供局部治疗，较全身光疗具有改善的安全性。在一项小型研究中，UVB-LED光疗设备有效逆转了银屑病斑块。微针阵列正在研究用于经皮递送生物制剂和小分子，提供无痛给药并可能节省剂量。在临床前研究中，载甲氨蝶呤的透明质酸微针贴片较等效口服给药更有效地逆转小鼠银屑病样炎症，同时降低全身毒性，但临床阶段的微针给药仅限于人体离体皮肤制备，后续研究需验证在银屑病患者中的疗效。非侵入性电刺激模式（如经皮神经电刺激，TENS）已初步用于减轻瘙痒，但证据有限，目前研究主要针对症状负担而非疾病发病机制。数字健康领域的进展（包括智能手机集成应用/成像和人工智能算法）正在实现实时疾病监测、个体化治疗调整和心理健康支持，同时改善用药依从性。此外，针对全身炎症和神经免疫平衡的可及性生活方式干预是银屑病管理中有前景的辅助策略。体力活动具有抗炎作用，可能通过代谢、免疫和心理社会机制对银屑病产生积极影响；运动与调节性免疫活性增加及抗炎肌因子（包括IL-6）释放相关，该因子可促进IL-10产生并以情境依赖方式抑制促炎信号。压力缓解技术（包括冥想和引导想象）作为辅助疗法显示出适度疗效，部分研究表明冥想可增强光疗期间的应答。AAD-NPF联合指南承认冥想可对银屑病症状严重程度产生积极影响，可作为辅助疗法与感兴趣的患者讨论。饮食调整也影响疾病活动，最有力的证据支持在超重和肥胖患者中采用低热量饮食以减轻体重，因为脂肪组织产生炎症性脂肪因子，促进银屑病及其代谢合并症。地中海饮食（富含全水果、蔬菜、谷物和健康脂肪）提供适合银屑病患者的抗炎和心血管益处，而无麸质饮食可能有益于具有谷蛋白敏感性血清学标志物的患者。应建议患者避免过量饮酒（增加TNF-α表达）和吸烟（诱导自由基产生并促进炎症）。这些可及性干预（包括体力活动、压力缓解和饮食