一项欧洲生物监测研究中儿童丙烯酰胺与脑源性神经营养因子水平之间的关联

《Environmental Research》：Associations between acrylamide and brain-derived neurotrophic factor levels in children in a European biomonitoring study

　　

摘要

背景

丙烯酰胺 (AA) 是一种在热加工食品中可能致癌和具有神经毒性的物质，及其代谢物环氧丙酰胺 (GA) 可实验性地改变脑源性神经营养因子 (BDNF)，后者对认知和神经发育至关重要。

方法

在一项横断面研究中，使用两项研究 (NAC II, 意大利，2014-2016: n=294, 7 岁; NEB II, 挪威，2016-2017: n=470, 7-11 岁)，测量了尿液样本中的 AA 代谢物 N-乙酰-S-(2-氨基甲酰乙基)-L-半胱氨酸 (AAMA) 和 N-乙酰-S-(2-氨基甲酰-2-羟乙基)-L-半胱氨酸 (GAMA) 以及 BDNF。我们使用每项研究的多重线性回归和随机效应荟萃分析，评估了肌酐标准化的 AAMA 和 GAMA、其总和 (∑AA)、GAMA:AAMA 比率与 BDNF 之间的关联。性别和促甲状腺激素 (TSH) 水平被测试为效应修饰因子，TSH 用于中介作用。

结果

在女孩中，AAMA、GAMA 和∑AA 代谢物与较低的 BDNF 水平相关 (β =-0.14, 95% CI: -0.23, -0.06, β =-0.34, 95% CI: -0.62, -0.05 和 β =-0.17, 95% CI: -0.27, -0.07，分别为暴露四分位距增加)，GAMA:AAMA 比率呈正相关 (β = 0.46, 95% CI: 0.06, 0.86)。在男孩中，BDNF 与 GAMA (β=0.42, 95% CI: 0.19, 0.65) 和∑AA (β=0.12, 95% CI: -0.04, 0.27) 较高，尽管置信区间跨越 0。男孩在较老的 NEB II 研究中显示出与女孩相反的趋势 (性别与每个 AAMA、GAMA 和∑AA 之间的相互作用 p 值 = 0.01)。TSH 没有中介或修饰作用。

结论

AA 代谢物与女孩较低的尿 BDNF 水平相关，而男孩显示出与 GAMA 的正相关和∑AA 的不精确估计。研究结果表明在青春期开始时有性别特异性的差异，需要纵向调查和儿童暴露监测。

引言

丙烯酰胺 (AA) 是一种高水溶性化学品，用于有机化学品和聚丙烯酰胺的生产，化妆品和纺织工业，以及废水处理。AA 也来源于淀粉类食品如面包、饼干和薯条在 120°C 以上的温度下制备；咖啡和香烟烟雾中也发现高水平。一般人群中有广泛暴露，食物和香烟烟雾是主要暴露源 (EFSA CONTAM Panel, 2015)。进入体内后，AA 在体内代谢，并通过与谷胱甘肽结合或环氧化为环氧丙酰胺 (GA) 排出，后者因其遗传毒性和致癌潜力而令人担忧 (Zhivagui et al., 2019)。AA 和 GA 的主要尿液代谢物，N-乙酰-S-(2-氨基甲酰乙基)-L-半胱氨酸 (AAMA) 和 N-乙酰-S-(2-氨基甲酰-2-羟乙基)-L-半胱氨酸 (GAMA) 的半衰期分别约为 17.4 和 25.1 小时 (Fuhr et al., 2006)，被认为是近期膳食摄入的良好标志物 (Bjellaas et al., 2007)。

AA 也被认为是基于人类职业暴露研究的神经毒性剂 (EFSA CONTAM Panel, 2015)。神经毒性是 AA 毒性在实验研究中的关键终点，不良神经发育效应，如轴突运输受损、神经递质系统改变和共济失调，已在啮齿动物产前 AA 暴露后观察到 (Lindeman et al., 2021)。然而，一般人群的人类研究有限，关于 AA 暴露与神经系统症状关联的研究结果不一致，包括认知功能、感音神经性听力损失和成人发育状况 (Chen et al., 2025; Liu et al., 2017; Pudrith & Dudley, 2019)、儿童 (Meng et al., 2022)，以及脐带血中脑源性神经营养因子 (BDNF) 的测量 (Hogervorst et al., 2021)。

BDNF 是大脑发育和神经可塑性的重要调节因子，涉及神经元和神经胶质发育控制、神经保护和短效和长效突触相互作用的调节，对认知和记忆至关重要 (Kowiański et al., 2018)。BDNF 失调会损害神经元分化和突触发生，其中 BDNF 减少可能是由于细胞内钙和上游 NMDA 受体抑制，导致突触发生和神经元功能受损，记忆和学习缺陷 (Rolaki et al., 2019)。血清 BDNF 水平降低与多种神经系统疾病的病理生理学有关，包括抑郁、焦虑、注意缺陷多动障碍 (ADHD)、自闭症、阿尔茨海默病和其他伴有神经元丧失的神经退行性疾病 (Bathina & Das, 2015)。

几项啮齿动物研究表明 AA 暴露可能导致 BDNF 水平降低和神经毒性，包括认知效应 (Zhao et al., 2022)。一项体外研究发现，GA 在与人暴露相关的浓度下，在人神经元和星形胶质细胞混合培养物中引起 BDNF 失调，减少突触发生和增加胶质发生 (Lauv?s et al., 2022)。欧洲食品安全局 (EFSA) 食品污染物小组进行的风险评估强调，幼儿和其他儿童 95 百分位上限暴露估计值的暴露边际 (MOE) 值接近可能令人担忧的神经毒性水平 (EFSA CONTAM Panel, 2015)。鉴于一般人群的广泛暴露，因此弥合毒理学发现与人类证据之间的差距并调查 AA 是否在人类发育脆弱期如儿童期具有神经毒性影响至关重要。

在本研究中，我们评估了欧洲 6–11 岁儿童尿液 AA 代谢物与尿液 BDNF 浓度之间的关联。我们还检查了促甲状腺激素 (TSH) 是否修饰或中介了 AA 和 BDNF 之间的任何关系，因为甲状腺激素信号减少会降低 BDNF 表达，并且是导致学习和记忆受损的不利结果通路的一部分 (Mustieles et al., 2020)。由于神经发育和 BDNF 激素调节的性别差异 (Chan & Ye, 2017)，我们还调查了性别对效应修饰的影响。本研究是在欧洲人体生物监测倡议 (HBM4EU) (https://www.hbm4eu.eu) 框架下进行的，其中 BDNF 已被用作环境化学物质和神经发育研究中神经效应的生物标志物 (Rodríguez-Carrillo et al., 2024)。

章节片段

研究人群

研究人群选自 HBM4EU 对齐研究 (2014-2021)，旨在收集协调和协调的人体生物监测样本和数据，从国家或区域研究得出欧洲人群及其公民的当前暴露数据 (Gilles et al., 2021; Govarts et al., 2023)。二十三个国家参与，覆盖欧洲所有地理区域，在选定的年龄组中，女性与男性比例约为 1:1。尽管国家

结果

表 1 显示了所有参与者以及两项 HBM4EU 对齐研究各自的特征。与 NEB II 相比，NAC II 中的儿童年龄较小 (中位年龄 7 岁 vs. 10 岁)，家庭教育较低 (低/中 ISCED 54.8% vs. 5.9%)，被动吸烟暴露更多 (7.8% vs. 0.4%)，身体活动较少 (3.1% vs. 35.4% 有中等至剧烈强度的日常身体活动)，BMI z 分数较高 (0.62 vs. 0.31)，以及肌酐水平较低 (0.94 g/L vs. 1.07 g/L)。

讨论

据我们所知，这是第一项调查学龄儿童 AA 暴露与尿 BDNF 浓度之间关系的研究。AA 代谢物 AAMA、GAMA 和总 AA 暴露 (∑AA) 的尿液浓度与女孩中较低的 BDNF 相关。GAMA:AAMA 比率与女孩的 BDNF 呈正相关，而 GAMA 和∑AA (尽管不精确) 与男孩的 BDNF 呈正相关。

关于不良神经效应的研究和结论有限且模棱两可

优势与局限性

我们的研究基于两项 HBM4EU 对齐研究，采用随机效应荟萃分析以考虑研究人群之间的变异性。AA 暴露的评估通过量化其两种主要尿液代谢物 (AAMA 和 GAMA) 进行，提供内部剂量的客观和定量测量，从而减少了与通过问卷自我报告的膳食摄入测量相比的暴露错分风险。化学分析在不同的

结论

我们的研究表明尿液代谢物与女孩较低的 BDNF 水平相关，而男孩显示出 GAMA 的正相关和∑AA 的不精确正估计。这些结果表明在青春期开始时的儿童中存在潜在的性别特异性差异。我们的研究为联系 AA 暴露与神经发育生物标志物的一个大部分未探索的通路提供了新的人类证据，强调了纵向研究和机制研究的必要性。

CRediT 作者贡献声明

Fabio Barbone: 写作 – 审查与编辑，资源，资金获取，数据整理。Valentina Rosolen: 写作 – 审查与编辑，资源，资金获取，数据整理。Alicia Olivas-Martinez: 写作 – 审查与编辑，调查。Greet Schoeters: 写作 – 审查与编辑，项目管理，资金获取。Eva Govarts: 写作 – 审查与编辑，项目管理，方法，数据整理，概念化。Elisabeth Str?mdahl: 写作 – 原稿，

关于手稿准备过程中生成式 AI 和 AI 辅助技术的声明

在准备这项工作期间，作者使用了 ChatGPT (OpenAI) 和 CoPilot (Microsoft) 以提高手稿某些部分的易读性和语言。在使用此工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些可能看起来影响了本论文中报告的工作。

致谢

本研究的数据是在欧洲人体生物监测倡议 (HBM4EU) 项目下收集的，该项目由欧盟地平线 2020 研究和创新计划资助，资助 协议编号 733032。此外，通过其延续，这项工作是在欧洲化学品风险评估项目伙伴关系 (PARC) 框架内进行的，并已收到 欧盟 地平线欧洲 研究和创新计划下的资助，资助 协议编号。

Elisabeth Str?mdahl|Oddvar Myhre|Birgitte Lindeman|Anne Lise Brants?ter|Andrea Rodríguez-Carrillo|Mariana F. Fernández|Fabio Barbone|Valentina Rosolen|Alicia Olivas-Martinez|Greet Schoeters|Eva Govarts|Cathrine Thomsen|Line S. Haug|Nina Iszatt

健康与社会研究所，医学学院，奥斯陆大学，奥斯陆，挪威