通过侧向特异性蛋白语言模型和配对几何图谱学习预测抗体-抗原突变ΔΔG

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Predicting Antibody–Antigen Mutation ΔΔG via Side-Specific Protein Language Models and Paired Geometric Graph Learning

　　

摘要

抗体-抗原界面处结合自由能（ΔΔG）的突变诱导变化对于抗体优化、突变扫描和病毒免疫逃逸评估非常重要。然而，计算预测仍然具有挑战性，因为抗体和抗原具有不同的序列背景，突变效应通常局限于界面，且相关复合物可能跨越训练和评估阶段存在。我们提出了AbAgMut-GNN，这是一个以任务为导向的配对图框架，它将已建立的序列和几何学习组件协调起来，用于明确比较野生型（WT）和突变型（MUT）抗体-抗原复合物。AntiBERTy和ESM2分别为抗体和抗原链提供了固定残基级别的嵌入，而以突变为中心、关注界面的、配对残基的以及接触差异表示则捕捉了局部扰动和相互作用的重塑。我们在四种互补的内部设置下评估了AbAgMut-GNN，包括基于PDB的分割、复合体簇分割、保留抗体家族的验证分割以及保留抗原簇的验证分割。在复合体簇分割下，AbAgMut-GNN在AB-Bind上的皮尔逊相关系数为0.5841，在SKEMPI v2.0上的皮尔逊相关系数为0.5480。在SARS-CoV-2和流感抗体-抗原系统上的外部验证进一步显示了有用的突变效应相关趋势，尽管绝对误差表现因目标系统而异。接触掩蔽和残基类别富集分析表明，模型得出的重要性模式与生物学上相关的界面相互作用相关。总体而言，AbAgMut-GNN最好被视为一种以任务为导向的计算工具，用于趋势级别的突变排名和实验前候选物优先排序，而不是作为定量生物物理测量的高精度替代品。