系统性炎症生物标志物CAR与IL-6：与脑出血神经功能缺损及短期预后的相关性

《Frontiers in Neurology》：Systemic inflammatory biomarkers CAR and IL-6: correlation with neurological deficit and short-term prognosis of intracerebral hemorrhage

　　

摘要

背景：脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）具有高死亡率，神经炎症是导致不良预后的重要驱动因素。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与白蛋白（albumin，ALB）的比值（CAR）及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）被认为是有前景的急性脑损伤神经炎症标志物，但二者联合用于评估ICH损伤严重程度及预测28天死亡率的价值尚不明确。

方法：研究人员纳入2024年7月至2026年5月期间阜阳市人民医院收治的125例ICH患者，分为28天存活组（n = 77）和死亡组（n = 48）。检测入院时血清CRP、ALB和IL-6水平。采用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分评估脑损伤严重程度，ICH评分对28天死亡风险进行分层。比较两组基线资料。采用Spearman相关分析CAR、IL-6与GCS及ICH评分的相关性。多因素logistic回归分析确定独立预测因子；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估CAR、IL-6及二者联合模型的预测性能。

结果：28天死亡组患者血清CAR和IL-6水平显著升高，且随脑损伤加重及ICH死亡风险增高而逐渐上升。两种生物标志物与GCS评分呈中度负相关，与ICH评分呈弱正相关（均p < 0.05）。年龄、ICH评分、GCS、CAR和IL-6在单因素回归中具有显著性。分别调整年龄、血肿体积和入院GCS评分的多因素logistic回归模型显示，CAR（OR = 1.540，95% CI：1.092–2.172，p = 0.014）和IL-6（OR = 3.940，95% CI：1.034–15.003，p = 0.044）均可独立预测28天死亡。CAR-IL-6联合模型的原始曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.810，CAR单独AUC为0.702，IL-6单独AUC为0.718。DeLong检验显示，联合模型显著优于单独CAR（p = 0.035），且该模型最大约登指数为0.558。

结论：血清CAR和IL-6与ICH后脑损伤严重程度及28天死亡率独立相关，可作为易于获取的预测性生物标志物。未来需开展前瞻性研究以验证其在早期风险分层中的临床应用价值。

脑出血后系统性炎症生物标志物CAR与IL-6的预后评估价值——基于《Frontiers in Neurology》的论文解读

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是一种以血液外渗至脑实质为特征的严重卒中亚型，具有极高的致残率和致死率。尽管血肿清除和血压调控等常规治疗策略已被广泛应用，但患者仍常出现多种并发症，ICH后28天死亡率可达30%～50%。早期准确评估脑损伤严重程度、及时识别预后不良的高危患者，并实施针对性的分层诊治，对于改善ICH患者预后至关重要。ICH发生后血液成分浸润脑组织会触发级联炎症反应，这一病理过程是脑实质损伤的根本原因，也是导致不良临床结局的关键因素。因此，炎症生物标志物在评估ICH患者脑损伤严重程度和预测临床预后方面具有重要潜力。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与白蛋白（albumin，ALB）比值（CAR）作为一项新型炎症-营养综合指标，可同时反映CRP的促炎特性以及ALB所代表的抗炎功能与营养状态；白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）作为关键促炎细胞因子，在ICH早期急剧升高，其表达水平与疾病严重程度和血肿扩大速率显著相关。格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）是目前临床评估脑损伤患者意识水平的标准化工具，而ICH评分虽常规用于预测ICH患者30天死亡率，却无法反映出血后的系统性炎症负担。因此，将血清CAR和IL-6作为炎症生物标志物与ICH评分互补，有望改善早期风险分层。该研究旨在探讨ICH患者CAR和IL-6与GCS评分、ICH评分及28天死亡率的相关性，为早期临床干预和预后评估提供支持。

研究人员在阜阳市人民医院开展了一项回顾性观察研究，连续纳入2024年7月至2026年5月期间收治的125例成年首发ICH患者，依据28天生存状态分为存活组（n = 77）和死亡组（n = 48）。样本量经PASS 15.0软件预先计算，设定α = 0.05、检验效能0.80，预期联合模型AUC为0.80，考虑20%脱落率后目标纳入133例，最终实际纳入125例，满足最低样本量要求。入组患者均符合神经影像学确诊的ICH诊断标准，排除合并心、肝、肾功能不全，入院前感染性疾病，血液或自身免疫性疾病，临床资料不全及失访者。研究经阜阳市人民医院伦理委员会批准（批准号：2024-99），符合《赫尔辛基宣言》。

主要技术方法包括：所有患者于急诊入院24小时内、接受任何确定性干预（包括血肿清除、钻孔引流、去骨瓣减压、甘露醇脱水及静脉抗炎支持治疗）之前采集静脉血，离心分离血清后，采用Jet-iStar3000免疫分析仪检测CRP和IL-6水平，采用VITROS 5600全自动生化分析仪检测ALB水平，并计算CAR（CRP/ALB）。GCS评分用于评估神经功能意识水平，将脑损伤严重程度分为轻度（13–15分）、中度（9–12分）和重度（3–8分）。ICH评分依据入院头颅CT及临床资料计算，包含GCS、年龄、血肿体积、出血部位和脑室内出血五项，总分0～6分，得分越高表示短期死亡风险越高。所有患者随访至死亡或发病后第28天，通过住院电子病历和电话访谈确认生存状态。统计学方法包括Mann–Whitney U检验、Kruskal–Wallis H检验、χ2检验、Spearman秩相关分析、多因素二元logistic回归及受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析，并采用分层10折交叉验证进行内部验证，DeLong检验比较AUC差异。

研究结果显示：第一，基线临床特征比较发现，28天死亡组患者年龄更大，入院GCS评分更低，ICH评分更高；死亡组中中重度脑损伤比例及高ICH风险分层比例显著高于存活组，差异均有统计学意义。第二，炎症标志物水平比较显示，28天死亡组血清CRP、CAR和IL-6水平显著高于存活组，而ALB水平显著低于存活组，CAR和IL-6的组间差异尤为显著（均p < 0.001）。第三，按GCS分层和ICH评分分层的分布分析表明，血清CAR和IL-6水平随脑损伤严重程度加重和死亡风险升高呈阶梯式上升趋势，各亚组间差异具有统计学意义。第四，Spearman相关分析显示，CAR和IL-6与连续GCS评分呈中度负相关（rs = ?0.407，p < 0.001；rs = ?0.665，p < 0.001），与ICH评分呈弱正相关（r_s = 0.250，p = 0.004；r_s = 0.248，p = 0.005），提示生物标志物水平越高，脑损伤越严重、28天死亡风险越大。第五，回归分析方面，单因素logistic回归显示年龄、入院ICH评分、GCS评分、CAR和IL-6均与28天死亡显著相关；分别构建两个多因素模型并调整年龄、血肿体积和入院GCS评分后，CAR（OR = 1.540，95% CI：1.092–2.172，p = 0.014）和log₁₀转化的IL-6（OR = 3.940，95% CI：1.034–15.003，p = 0.044）均被证实为28天死亡的独立预测因子，而血肿体积在多因素分析中失去独立预测价值。第六，ROC曲线分析显示，CAR单独预测28天死亡的AUC为0.702，IL-6单独AUC为0.718，二者联合模型原始AUC达0.810，交叉验证AUC为0.798，提示模型无明显过拟合；DeLong检验表明联合模型预测效能显著优于单独CAR（p = 0.035），与单独IL-6比较差异处于临界状态（p = 0.053）；联合模型最大约登指数为0.558，对应灵敏度79.17%、特异度76.62%。

讨论部分指出，ICH后的血液外渗激活小胶质细胞和星形胶质细胞分泌IL-6，进而激活NF-κB通路并诱导大量促炎介质产生，破坏血脑屏障完整性，加重脑水肿，促进血肿扩大和神经元凋亡，最终增加28天死亡风险。IL-6介导的系统性炎症还可刺激肝脏合成CRP并降低循环白蛋白水平，从而共同导致CAR升高。既往研究已证实CAR在脑梗死、脓毒症和急性冠脉综合征中具有预后预测价值，且高入院IL-6水平与ICH患者早期严重神经损伤和较高死亡率可靠相关。该研究确定的CAR最佳截断值为1.37，与既有报道的1.22存在差异，可能源于研究终点（院内死亡vs. 28天全因死亡）及队列基线特征的不同。联合模型较单一标志物的优势提示CAR和IL-6具有互补的预测效应，共同提升ICH后28天死亡风险的预测性能。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量有限、重度脑损伤亚组仅24例可能影响统计稳定性、存在未测量的混杂因素、仅检测单次入院时点生物标志物缺乏动态监测等。

研究结论：该研究证实血清CAR和IL-6与ICH严重程度（较低的GCS评分、较高的ICH评分）正相关，并可独立预测28天死亡，二者联合可提供更好的预后判别性能。作为回顾性相关性分析，该研究无法确立因果关系，升高的CAR和IL-6仅反映出血后炎症状态而非直接导致死亡。未来需要前瞻性和干预性研究进一步验证上述发现并阐明因果机制。该论文发表于《Frontiers in Neurology》，为ICH患者的早期风险分层和预后评估提供了易于获取的新型炎症指标组合依据。