特发性正常压力脑积水中的脑脊液和血浆生物标志物：与阿尔茨海默病和帕金森病的比较

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in idiopathic normal pressure hydrocephalus: comparison with Alzheimer's and Parkinson's diseases

　　

背景：特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH）是一种潜在可逆的神经系统疾病，其诊断因与神经退行性疾病的临床重叠而复杂化。体液生物标志物可能有助于了解疾病机制并支持鉴别诊断。方法：研究人员于2024年至2025年间在佩鲁贾大学医院（University Hospital of Perugia）神经内科和神经外科进行了一项小型的探索性研究，比较了iNPH、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）和非神经退行性对照组（non-neurodegenerative controls, CTRL）患者的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）和血浆生物标志物。测量了CSF中β-淀粉样蛋白肽（amyloid-β peptides, Aβ42, Aβ40, Aβ42/Aβ40比值）、tau蛋白（p-tau 181和t-tau）和神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）的浓度。在血浆中，评估了β-淀粉样蛋白肽（Aβ42, Aβ40, Aβ42/Aβ40比值）、tau蛋白（p-tau 217）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）。CSF和血浆生物标志物均使用标准化免疫测定法测量。分析了组间差异以及CSF和血浆生物标志物之间的相关性。结果：与所有其他组相比，iNPH组的CSF Aβ40水平显著降低（所有p < 0.005），并显示出初步的、需要外部验证的iNPH区分能力，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.95，敏感度为95%，特异度为86%，截断值为9,327.5 pg/mL。AD患者通过AD特异性的体液生物标志物变化与iNPH和其他组明显区分。iNPH组的CSF Aβ42水平低于CTRL组（p = 0.001）和PD组（p = 0.009），而CSF p-tau181和t-tau水平低于AD组（p < 0.001）和CTRL组（p ≤ 0.024）。iNPH组的CSF Aβ42/Aβ40比值保持正常，与AD组区分（p < 0.001）。在每个诊断组中，包括iNPH组，血浆NfL与CSF水平强相关（r = 0.77，p = 0.0012），而血浆淀粉样蛋白生物标志物则不能很好地反映CSF浓度。结论：iNPH与CSF Aβ40水平降低相关，可能反映CSF动力学改变而非原发性病理生理机制。在iNPH中，血浆NfL显示出与CSF NfL的初步相关性；然而，在考虑外周标志物在此情况下具有临床参考价值之前，还需要更大规模的年龄校正研究。

特发性正常压力脑积水（iNPH）是一种潜在可逆的神经系统疾病，主要表现为步态障碍、认知障碍和尿失禁三联征（Hakim-Adams Triad）。然而，其诊断常因与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的临床重叠而复杂化，导致漏诊或误诊。此外，iNPH常与其他疾病共存，进一步增加了鉴别诊断的难度。现有研究认为，iNPH涉及脑脊液（CSF）动力学异常，包括CSF产生、吸收和循环障碍，以及室管膜纤毛功能障碍和血-CSF/脑-CSF屏障功能异常。然而，CSF生物标志物在iNPH中的特征尚未完全明确，血浆生物标志物能否反映中枢神经系统病理也尚不清楚。因此，本研究旨在探索iNPH患者的CSF和血浆生物标志物谱，并与AD、PD及非神经退行性对照组（CTRL）进行比较，以揭示潜在的病理机制并支持鉴别诊断。

研究人员在佩鲁贾大学医院神经内科和神经外科开展了一项探索性研究，于2024至2025年间前瞻性入组14例iNPH患者，并回顾性纳入AD（n=10）、PD（n=10）和CTRL（n=10）患者作为比较组。通过测量CSF和血浆中的多种生物标志物，包括β-淀粉样蛋白肽（Aβ₄₂、Aβ₄₀、Aβ₄₂/Aβ₄₀比值）、tau蛋白（CSF p-tau₁₈₁、t-tau；血浆p-tau₂₁₇）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），分析组间差异及CSF-血浆相关性。研究得出以下主要结论：iNPH患者CSF Aβ₄₀水平显著降低，CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀比值保留，tau水平相对较低；血浆NfL与CSF NfL在iNPH亚组中呈现初步相关性。这些发现提示CSF Aβ₄₀可能作为鉴别iNPH的候选辅助标志物，但需外部验证。该论文发表在《Frontiers in Aging Neuroscience》。

研究人员使用了全自动化学发光酶免疫分析（CLEIA）平台（LUMIPULSE? G系统）对CSF和血浆生物标志物进行标准化检测。样本队列来源于佩鲁贾大学医院神经内科和神经外科，包括前瞻性入组的iNPH患者（n=14）以及回顾性选择的AD（n=10）、PD（n=10）和CTRL（n=10）患者。CSF中测量了Aβ₄₂、Aβ₄₀、Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、p-tau₁₈₁、t-tau和NfL；血浆中测量了Aβ₄₂、Aβ₄₀、Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、p-tau₂₁₇、NfL和GFAP。统计分析采用单因素方差分析（ANOVA）或Kruskal-Wallis检验进行组间比较，使用Pearson或Spearman相关系数评估CSF-血浆生物标志物相关性，并进行了受试者工作特征（ROC）曲线分析和留一法交叉验证（LOOCV）。

**CSF biomarker profiles（CSF生物标志物谱）**
通过比较各组CSF生物标志物浓度，发现iNPH患者CSF Aβ₄₀水平显著低于CTRL、AD和PD组（所有p < 0.005），且CSF Aβ₄₀在区分iNPH与AD和PD合并组时表现出初步的鉴别能力（AUC=0.95，敏感度95%，特异度86%，截断值9,327.5 pg/mL）。CSF Aβ₄₂在iNPH中低于CTRL和PD，但高于AD？原文：iNPH的CSF Aβ₄₂低于CTRL和PD，与AD无显著差异。CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀比值在iNPH中保留，显著高于AD，与CTRL和PD无差异。CSF p-tau₁₈₁和t-tau在iNPH中低于AD和CTRL，与PD无显著差异。CSF NfL在各组间无显著差异。

**Plasma biomarker profiles（血浆生物标志物谱）**
血浆GFAP和p-tau₂₁₇在AD组显著升高，iNPH组GFAP低于AD，与CTRL和PD无差异。血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀比值在PD与AD间存在显著差异（PD高于AD），而iNPH与其他组无显著差异。血浆Aβ₄₂、Aβ₄₀和NfL在各组间无显著差异。

**Correlations between CSF and plasma biomarkers（CSF与血浆生物标志物的相关性）**
在合并iNPH和AD组中，血浆NfL与CSF NfL呈强正相关（r=0.73, p<0.001），在iNPH亚组中同样显著相关（r=0.77, p=0.0012）。然而，血浆与CSF的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值在总体人群及iNPH亚组中均无显著相关性，仅在PD亚组中呈现正相关（Spearman ρ=0.70, p=0.031）。

讨论部分指出，本研究中iNPH患者CSF Aβ₄₀显著降低，CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀比值保留，tau水平较低，这与既往报道的iNPH中淀粉样蛋白/APP相关CSF标志物普遍降低而AD样特征不明显的模式一致。CSF Aβ₄₀降低可能反映CSF动力学改变、脑室扩大或稀释效应，而非原发性病理机制。血浆NfL与CSF NfL的相关性为初步发现，但样本量较小，需进一步年龄校正研究验证。研究局限性包括：混合研究设计（iNPH前瞻性，其他组回顾性）、样本量小、缺乏分流手术结果数据、潜在批次效应和储存时间差异、未进行年龄校正敏感性分析等。因此，CSF Aβ₄₀仅作为候选辅助标志物，不能作为独立诊断工具。

研究结论部分翻译如下：总之，在这项探索性初步队列中，iNPH与CSF Aβ₄₀降低、CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀比值保留以及相对较低的tau水平相关。这些发现与既往报道一致，即iNPH可表现为广泛的淀粉样蛋白/APP相关CSF标志物降低，而不具备AD样的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值或tau谱。CSF Aβ₄₀可能是区分iNPH与某些神经退行性疾病的候选辅助标志物，但当前数据尚未验证临床截断值，不应作为独立诊断工具使用。总体而言，结果提出了一个假设，即iNPH的生物标志物模式可能受CSF动力学改变、脑室体积、清除机制、屏障功能和/或共存病理的影响。在临床实施之前，需要更大规模的前瞻性研究，包括标准化前处理、体积成像、脑脊液放液试验和分流手术结果数据，以及更广泛的蛋白质组学验证。