CD36 驱动的线粒体 DNA 释放激活 cGAS-STING 诱导颗粒细胞脂毒性衰老：多囊卵巢综合征卵泡阻滞中的代谢 - 炎症枢纽

《Cellular & Molecular Biology Letters》：CD36-driven mtDNA release activates cGAS-STING to induce lipotoxic senescence in granulosa cells: a metabolic-inflammatory nexus in PCOS follicular arrest

　　

摘要

背景

多囊卵巢综合征（PCOS）是无排卵性不孕的主要原因，并与代谢功能障碍密不可分。卵泡阻滞——这一核心病理特征——与颗粒细胞（GC）衰老相关；然而，代谢触发因素和治疗切入点仍未明确。在此，我们确定脂质毒性诱导的细胞衰老是 PCOS 卵巢功能障碍的一个根本驱动因素。

方法

分析了 35 名 PCOS 患者和 35 名年龄匹配对照组的颗粒细胞。在体外，使用棕榈酸（PA）暴露的 KGN 细胞和来曲唑/高脂饮食 PCOS 小鼠模型来剖析 CD36-mtDNA-cGAS-STING 轴，并评估烟酰胺单核苷酸（NMN）的疗效。

结果

对代谢功能受损 PCOS 患者的卵泡液分析显示，甘油三酯升高且与炎症标志物强烈相关。这些患者的颗粒细胞表现出病理性脂质积累、细胞质 mtDNA 释放、cGAS-STING 通路激活以及衰老标志物（SA-β-gal 阳性，p53/p21 上调），但无端粒损耗。在机制上，CD36 上调触发了破坏线粒体完整性的 PPARγ-FABP3 转录级联，促进 mtDNA 释放和依赖于 cGAS-STING 的 SASP 分泌。这种脂质毒性衰老程序在体外使用棕榈酸处理的颗粒细胞得以重现，并可通过遗传或药理学抑制 CD36、PPARγ、FABP3 或 STING 而逆转。至关重要的是，PCOS 颗粒细胞表现出 NAD⁺ 耗竭，而烟酰胺单核苷酸（NMN）可挽救这一现象。NMN 抑制了 CD36 轴，阻止了 mtDNA 释放，并逆转了细胞衰老。在 体内，STING 抑制、CD36 阻断，尤其是通过 NMN 补充 NAD⁺，在来曲唑/高脂饮食诱导的 PCOS 小鼠模型中挽救了卵巢功能，减少了囊性卵泡并恢复了排卵。

结论

脂质毒性通过 CD36-mtDNA 轴驱动颗粒细胞衰老，从而通过增殖阻滞和 SASP 介导的炎症导致卵泡阻滞。通过 NMN 补充 NAD⁺ 可恢复氧化还原稳态，逆转颗粒细胞衰老并恢复卵巢功能。