SPATS2 通过诱导树突状细胞吞噬功能障碍，触发肝细胞癌的免疫逃逸和抗 PD-1 耐药性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：SPATS2 triggers immune evasion and anti-PD-1 resistance of hepatocellular carcinoma by inducing dendritic cell phagocytic dysfunction

　　

摘要

背景

由于肝细胞癌 (HCC) 肿瘤微环境本身具有免疫抑制性，抗 PD-1 免疫疗法的临床疗效仍然有限。本研究旨在调查精子发生相关富含丝氨酸蛋白 2 (SPATS2) 在介导 HCC 抗 PD-1 免疫疗法耐药性中的作用。

方法

纳入了五个独立的 HCC 抗 PD-1 疗法 RNA 测序队列 (n = 105) 以鉴定驱动抗 PD-1 耐药性的关键基因。采用多重免疫荧光染色、单细胞 RNA 测序、空间转录组分析、流式细胞术、体外共培养系统、RNA 免疫沉淀实验、小鼠自发性 HCC 模型和患者来源的类器官模型来阐明 SPATS2 在肿瘤进展和免疫逃逸中的生物学功能。

结果

跨队列分析鉴定 SPATS2 为 HCC 抗 PD-1 耐药性的关键驱动因子。SPATS2 表达升高通过损害树突状细胞 (DC) 浸润和吞噬活性促进免疫逃逸，从而导致治疗耐药。在机制上，SPATS2 结合 CD47 3’UTR 中的富含 AU 元件 (ARE) 以稳定其 mRNA，并与 eIF4F 复合物相互作用。这两种相互作用导致 CD47 mRNA 环化，并促进翻译起始因子招募到翻译起始位点，从而增强 CD47 翻译。增加的 CD47 抑制了 DC 对肿瘤来源线粒体 DNA (mtDNA) 的摄取，从而减弱 DC cGAS-STING 信号传导，进而抑制 CD8? T 细胞介导的抗肿瘤反应。重要的是，通过脂质纳米颗粒递送的 siRNA 靶向沉默 SPATS2，或与抗 CD47 疗法联合，显著改善了 HCC 抗 PD-1 疗效。

结论

SPATS2 通过抑制 DC 浸润和损害吞噬功能，促进了 HCC 的免疫逃逸和抗 PD-1 耐药性。靶向 SPATS2 或与抗 CD47 单克隆抗体策略联合，有望克服免疫疗法耐受性并提高 HCC 患者的免疫反应率。

图文摘要