综述：镉在神经退行性疾病中的神经毒性机制

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Neurotoxic mechanisms of cadmium in neurodegenerative diseases

　　

镉（Cd）是一种高毒性、具有生物累积性的重金属，日益被证实参与神经退行性疾病的发病机制。本综述系统阐述了Cd诱导神经毒性的分子机制，特别强调氧化应激介导的通路，这些通路引发包括铁死亡、线粒体功能障碍、钙稳态破坏和慢性神经炎症在内的相互关联过程。证据表明，Cd在神经退行性疾病中发挥汇聚性与疾病特异性双重效应。在阿尔茨海默病（AD）中，Cd暴露与淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积增强及tau蛋白过度磷酸化增加相关。在帕金森病（PD）中，Cd通过肠–肝–脑轴破坏代谢稳态，并促进α-突触核蛋白（α-Syn）的异常构象改变和聚集。在肌萎缩侧索硬化–额颞叶痴呆（ALS–FTD）谱系中，Cd促成TDP-43蛋白病并损害核质转运机制。本综述还探讨了靶向Cd诱导神经毒性的治疗策略，包括金属螯合等上游方法，以及旨在恢复自噬流、调节神经免疫微环境和增强神经元修复的下游干预措施。尽管脑类器官等新兴平台提供了有价值的机制见解，但将体外模型的研究结果转化为现实世界的慢性暴露场景仍是一项重大挑战。本综述为开发Cd相关神经退行性疾病的早期预警系统和精准干预措施提供了综合框架。

镉神经毒性的核心分子机制：跨疾病的共同通路

氧化应激与抗氧化防御系统的崩溃：镉虽为非氧化还原活性金属，不能直接驱动类似铁或铜的芬顿反应，但通过破坏细胞金属稳态间接引发氧化应激。Cd²⁺对巯基具有极高亲和力，大量消耗细胞内还原型谷胱甘肽（GSH），直接削弱神经元清除过氧化氢（H₂O₂）的生化防御能力；同时通过结构模拟竞争性置换Cu/Zn-超氧化物歧化酶（SOD）活性中心的Zn²⁺，导致酶构象改变和失活。随着过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等关键抗氧化酶活性普遍受抑，失控的活性氧（ROS）攻击神经元膜结构，引发脂质过氧化标志物丙二醛（MDA）水平显著升高。当GPx4介导的磷脂氢过氧化物还原途径失代偿时，便为代谢性铁死亡的触发创造了必要条件。

铁死亡：脂质过氧化与铁代谢失调：Cd通过破坏System Xc^?/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）轴并扰乱细胞内铁稳态驱动铁死亡。Cd抑制System Xc^?限制胱氨酸摄取，耗竭谷胱甘肽合成底物；同时下调GPx4表达，使这一关键脂质过氧化物清除酶功能失活。此外，Cd通过核受体共激活因子4（NCOA4）诱导铁蛋白自噬，促进铁蛋白溶酶体降解，释放不稳定的亚铁离子（Fe²⁺），经芬顿反应生成高活性羟基自由基，进一步放大脂质过氧化。

线粒体功能障碍与能量危机：Cd与线粒体内膜呼吸链复合物结合，损害电子传递，导致电子泄漏和线粒体活性氧（mtROS）过量产生，线粒体膜电位（ΔΨ_m）快速消散，ATP合成受阻。线粒体通透性转换孔（mPTP）非特异性开放，促进细胞色素c和线粒体DNA（mtDNA）释放至胞质。mtDNA作为损伤相关分子模式（DAMP）被环状GMP-AMP合酶（cGAS）识别，激活干扰素基因刺激因子（STING）信号通路，驱动I型干扰素和促炎细胞因子转录，形成线粒体崩溃与固有神经炎症之间的直接分子联系。

钙稳态失调与信号异常：Cd利用与Ca²⁺的理化相似性通过离子模拟进入细胞，损害质膜和细胞器上Ca²⁺-ATPase活性，降低钙主动外排和隔离效率。胞内钙超载激活钙依赖性蛋白酶，并通过线粒体钙单向转运体（MCU）进入基质，与局部氧化应激协同促进CypD依赖性mPTP敏化；钙激活的calpain裂解OPA1，降低孔组装阈值，形成钙稳态失调与线粒体不可逆退化的自我放大循环。

神经炎症的引发与维持：Cd暴露通过MAPK/NF-κB信号通路激活小胶质细胞促炎表型，分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子；反应性星形胶质增生进一步破坏神经元代谢支持。Cd诱导小胶质细胞异常补体介导吞噬活性，导致功能性突触元件被不当清除。在分子水平，Cd通过抑制sirtuin 3（SIRT3）和增强超氧化物歧化酶2（SOD2）乙酰化促进mtROS积累，激活NLRP3炎症小体，释放白细胞介素-1β（IL-1β）强化NF-κB信号，形成Cd暴露停止后仍持续的神经炎症正反馈循环。

突触结构与功能障碍：Cd扰乱Zn²⁺稳态，与钙和锌竞争关键结合位点，导致γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸等抑制性神经递质释放失调。Cd显著抑制脑组织乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，导致突触间隙乙酰胆碱积累和胆碱能功能障碍；同时失调Na⁺/K⁺-ATPase活性，扰乱静息膜电位和动作电位传导保真度。过量的ROS激活Akt/mTOR和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，破坏抗凋亡Bcl-2与促凋亡Bax之间的平衡，启动caspase-3依赖性凋亡级联。

镉与特定神经退行性疾病的关联

流行病学证据：多项流行病学研究显示，尿镉浓度与神经认知评估表现呈显著负相关，血镉水平是老年人认知功能损害的独立危险因素。贝叶斯核机器回归（BKMR）模型分析表明，在多种金属混合暴露中，Cd是即时回忆缺陷的主要贡献因素。机器学习方法（随机森林、XGBoost）已识别重金属暴露为认知衰退的关键预测变量。

阿尔茨海默病：Cd通过上调β-位点APP切割酶1（BACE1）和早老素-1（PS1）表达增强淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的淀粉样加工，促进神经毒性Aβ_1-42生成；同时破坏细胞内钙和锌稳态，促进Aβ单体聚集为毒性寡聚体。Cd诱导的M1毒蕈碱乙酰胆碱受体损害导致糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）失调，促进tau蛋白在Ser202和Thr205位点异常磷酸化，形成神经原纤维缠结（NFTs）。Cd还通过抑制去琥珀酰化酶SIRT5表达，促进Rab-7a蛋白第31位赖氨酸异常琥珀酰化，损害自噬体-溶酶体融合；并通过SEL1L–HRD1复合物加速sigma-1受体（SigmaR1）的泛素化降解，破坏内质网相关降解（ERAD）途径。

帕金森病：NHANES横断面数据显示尿镉浓度与PD患病率正相关。Cd诱导的肠道菌群改变显著减少短链脂肪酸（SCFAs）等神经保护代谢物产生；肝脏胆汁酸代谢紊乱导致牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）合成减少，削弱黑质多巴胺能神经元线粒体完整性。Cd离子可作为催化辅助因子促进α-Syn纤维化，而高表达α-Syn的神经元表现出更高的Cd摄取，通过caspase-9和caspase-3激活内在凋亡通路。Cd还通过下调紧密连接蛋白ZO-1和持续激活pannexin-1通道破坏血脑屏障完整性。

肌萎缩侧索硬化：前瞻性队列研究显示血镉水平升高与ALS发病风险和神经功能恶化速率正相关。Cd暴露破坏核孔复合体完整性，损害核质转运，促进TDP-43异常泛素化和胞质错位，并可能允许mtDNA释放至胞质，通过cGAS–STING通路激活固有免疫应答。

额颞叶痴呆：Cd作为强应激原，通过促进应激颗粒内过量浓缩和氧化混合，促使TDP-43从可逆液态转变为不可逆固态聚集体。区域特异性易感性可能源于血脑屏障转运蛋白（如ZIP8）和神经元金属硫蛋白系统的差异表达。Cd破坏溶酶体酸化，损害内体-溶酶体降解途径，p62衔接蛋白功能障碍进一步加剧蛋白质毒性应激。Cd还通过破坏免疫调节因子TBK1诱导小胶质细胞衰老样炎症反应，导致社会认知功能障碍。

生命早期暴露与发育神经毒性：Cd可通过二价金属转运体穿越胎盘屏障，在血脑屏障尚未成熟阶段进入中枢神经系统，干扰神经干细胞增殖和分化。脑类器官研究显示Cd暴露破坏神经前体细胞初级纤毛形成，损害Wnt和Sonic hedgehog（Shh）信号通路，导致皮层发育异常。产前Cd暴露与儿童认知损害相关。

潜在干预与治疗策略：当代治疗策略从单纯抗氧化转向恢复细胞器稳态和促进内源性修复机制。葛根素可减轻线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）的过度激活；利格列汀和托吡酯通过SIRT1信号通路上调自噬相关基因表达，恢复自噬流。四羟基二苯乙烯苷（TSG）通过BDNF/TrkB信号通路增加树突棘密度；槲皮素上调NMDA受体表达促进长时程增强（LTP）；樟脑主要通过抑制乙酰胆碱酯酶活性发挥作用。依达拉奉通过调节Notch1信号通路抑制胶质细胞增殖；喹硫平和姜黄素靶向NLRP3炎症小体。Wnt3a通过激活Wnt/β-catenin信号通路对抗海马神经干细胞衰老。亲水性螯合剂（CaNa₂EDTA和DMSA）因血脑屏障通透性有限而受限；工程化细菌表面展示金属硫蛋白可在肠道内螯合Cd，阻断肠-肝-脑轴的全身吸收。

挑战、评估与未来展望：脑类器官与高密度微电极阵列的整合为Cd神经毒性提供了结构性见解，但体外模型与现实暴露情景之间仍存在显著差距。多数机制数据来自急性高剂量模型，而现实暴露为慢性低剂量。类器官系统无法重现Cd跨血脑屏障转运和肠-肝-脑轴全身转运的药代动力学过程，也无法模拟长期肾脏皮质蓄积效应。单一诱导多能干细胞系无法捕捉ZIP8、ZIP14等关键转运蛋白及MT1A、ABCB1等调控基因的遗传变异性。未来需发展包含多器官芯片（MOC）