饮食模式改变重复室内PM2.5暴露与eGFR下降的关联：一项重复测量研究

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Dietary Patterns Modify the Association of Repeated Indoor PM 2.5 Exposure with eGFR Decline: A Repeated-Measures Study

　　

饮食模式和细颗粒物（PM^2.5）暴露已被独立地与慢性肾脏病（CKD）进展相关联；然而，它们的联合效应及相关代谢扰动仍未被充分理解。在本研究中，研究人员通过一项重复测量研究，调查了CKD 3-5期患者中室内PM^2.5暴露、饮食模式和肾功能之间的相互作用。共对47名参与者进行了为期一年的随访，期间收集了300份尿液样本、饮食评估和连续的室内PM^2.5测量数据。较高的动物蛋白摄入显著改变了室内PM^2.5暴露与估算肾小球滤过率（eGFR）下降速率之间的关联，强调了饮食蛋白质来源在CKD管理中的潜在重要性。谷胱甘肽和酪氨酸代谢与饮食模式和PM^2.5暴露均相关，合计占16%的中介比例，而嘌呤代谢似乎特异性地将饮食模式与CKD进展联系起来。这些发现强调了与肾功能相关的饮食-环境相互作用中潜在的代谢特征。未来需要研究来验证这些发现并阐明其潜在的生物学机制。

**论文解读：饮食模式与室内PM^2.5暴露对慢性肾脏病患者肾功能下降的交互作用及代谢组学机制**

**研究背景与问题**

慢性肾脏病（CKD）及其终末期肾病（ESRD）在全球范围内构成重大公共卫生负担，尤其在亚洲地区，包括中国台湾，CKD患病率约11.9%，且ESRD发病率居世界前列。饮食模式作为可改变的生活方式因素，对肾脏健康具有重要影响。流行病学证据表明，健康饮食模式（如地中海饮食、DASH饮食、素食）与改善的肾脏结局相关，而高动物蛋白、高钠、高磷摄入则与肾功能下降相关。同时，环境暴露，特别是细颗粒物（PM^2.5）暴露，已被证实是肾损伤的风险因素。与室外PM^2.5相比，室内PM^2.5更能反映个人真实暴露水平，尤其对于CKD患者（多为老年人，大部分时间在室内）。然而，现有研究多独立探讨饮食模式或PM^2.5暴露对肾功能的影响，对于二者联合效应及相关代谢扰动机制的认识仍十分有限。因此，本研究旨在通过重复测量设计，在CKD 3-5期患者中探讨室内PM^2.5暴露与饮食模式对肾功能下降的交互作用，并利用尿液代谢组学探索潜在的生物学通路。

**研究内容与结论**

研究人员在台湾成功大学医院和奇美医院招募了47名CKD 3-5期（eGFR < 60 mL/min/1.73 m²）患者，进行为期一年的随访。每次访视收集尿液样本、饮食评估（食物频率问卷）和连续室内PM^2.5监测数据，共获得300份尿液样本和对应数据。研究采用线性混合效应模型分析饮食模式（通过主成分分析PCA提取）、室内PM^2.5暴露与eGFR变化率的关系，并通过非靶向代谢组学（UPLC-Orbitrap-MS）和中介分析探索代谢通路。研究结论：高动物蛋白摄入显著改变了室内PM^2.5暴露与eGFR下降速率之间的关联（交互效应P=0.012）；谷胱甘肽和酪氨酸代谢是饮食模式和PM^2.5暴露的共同通路，合计占16%的中介比例；嘌呤代谢特异性地连接饮食模式与CKD进展，其饮食特异性中介比例为12%。该研究强调了膳食蛋白质来源在CKD管理中的重要性，并揭示了代谢特征在饮食-环境相互作用中的潜在作用。论文发表在《Journal of Hazardous Materials Advances》。

**主要技术方法**

本研究采用的关键技术方法包括：1）重复测量研究设计，对47名CKD 3-5期患者进行为期一年的随访，收集300次重复测量数据；2）室内PM^2.5连续监测，使用PMS A003-C商业传感器（校准后Y=0.9657×传感器浓度-1.796，R²=0.9183），数据记录间隔1分钟，计算30天平均浓度；3）饮食模式评估，通过标准化食物频率问卷收集17类食物组数据，采用主成分分析（PCA）提取3种饮食模式（PC1：动物性饮食模式；PC2：加工饮食模式；PC3：饮料/清淡vs主食蛋白模式）；4）肾功能评估，基于血清肌酐使用CKD-EPI公式计算eGFR；5）尿液非靶向代谢组学分析，采用超高效液相色谱-轨道阱质谱（UPLC-Orbitrap-MS）进行正负离子模式检测，代谢物注释至MSI Level 2（推测注释）；6）统计分析，包括线性混合效应模型（含随机截距和随机斜率，调整性别、年龄、CKD分期等混杂因素）、中介分析（多重暴露平行中介模型，1000次Bootstrap重抽样）和通路富集分析（KEGG、HMDB、SMPDB数据库，Benjamini-Hochberg FDR校正）。

**研究结果**

**参与者特征与室内PM^2.5暴露**：参与者平均年龄63.5岁（SD 15.6），男性占多数，约73%为非吸烟者，80%居住在PM^2.5潜在来源（工厂、夜市、寺庙、主干道）1公里范围内。室内PM^2.5浓度冬季最高，秋季次之，与室外趋势一致但略高。

**饮食模式PCA结果**：主成分分析提取3种饮食模式，解释总方差比例分别为12.9%（PC1：动物性饮食模式，高动物蛋白摄入）、9.1%（PC2：加工饮食模式，高加工食品摄入）和7.7%（PC3：饮料/清淡vs主食蛋白模式）。

**PM^2.5暴露与eGFR下降的关联**：线性混合效应模型显示，室内PM^2.5每增加1个四分位距（IQR=17.28 μg/m³），eGFR每月平均下降0.356 mL/min/1.73 m²（β=-0.356，95% CI: -0.591 to -0.113，P=0.004）。

**饮食模式与eGFR下降的关联**：PC1（动物性饮食模式）评分每增加1个单位，eGFR每月下降0.272 mL/min/1.73 m²（β=-0.272，95% CI: -0.494 to -0.053，P=0.016）。PC2和PC3与eGFR下降无显著关联。

**饮食模式对PM^2.5-eGFR关联的效应修饰**：三因素交互作用（PC1×PM^2.5×时间）显著（β=-0.050，95% CI: -0.089 to -0.011，P for interaction=0.012），表明高动物蛋白摄入增强PM^2.5暴露对eGFR下降的不利影响。PC2和PC3的交互作用不显著。

**代谢组学差异分析**：根据PC1和PC2联合第75百分位数（Q3）分组，正离子模式下识别129个下调代谢物和221个上调代谢物，负离子模式下识别135个下调代谢物和203个上调代谢物。通路富集分析显示，磷酸戊糖途径、烟酸酯和烟酰胺代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、谷胱甘肽代谢变化最显著，酪氨酸、丙氨酸和组氨酸代谢也有变化。通路分析进一步显示嘌呤代谢统计显著性最高，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成影响因子最高。

**中介分析**：整合室内PM^2.5暴露和饮食模式的多重中介分析显示，谷胱甘肽代谢对PM^2.5暴露的间接效应比例为10%，对饮食模式为8%；酪氨酸代谢分别为6%和8%；嘌呤代谢在综合多暴露分析中中介比例最大（15%），饮食特异性中介比例为12%。

**讨论与结论**

讨论部分指出，高动物蛋白摄入与肾功能下降的负相关与既往研究一致，可能通过促炎机制（如升高C反应蛋白、IL-6、TNFR1、ICAM-1）发挥作用。健康饮食模式（如地中海饮食、DASH饮食）可能减轻PM^2.5的不良效应，但本研究首次发现不健康饮食模式（高动物蛋白和加工食品）可增强PM^2.5暴露对肾功能的损害。嘌呤代谢紊乱可能通过尿酸生成和黄嘌呤氧化酶活性促进活性氧产生，导致内皮功能障碍和CKD进展；烟酸酯和烟酰胺代谢紊乱可能影响NAD⁺/NADP⁺合成，参与能量代谢和氧化还原稳态；谷胱甘肽和酪氨酸代谢作为共同通路，反映氧化应激在饮食和PM^2.5相关肾功能下降中的关键作用。研究局限性包括样本量较小且缺乏外部验证、单次点尿样可能不能反映长期代谢状态、未测量其他环境共暴露和个体因素（如体力活动、用药依从性）导致的残余混杂。

**结论翻译**：总之，本研究结果表明，饮食模式与嘌呤、谷胱甘肽和酪氨酸代谢相关，而这些代谢可能与肾功能相关。这些发现强调了代谢特征在反映CKD中饮食-环境相互作用的潜在作用。在这些通路中，嘌呤代谢显示出最大的饮食特异性间接效应，而谷胱甘肽和酪氨酸代谢似乎与饮食模式和PM^2.5暴露均相关。观察到的间接效应在统计上与PM^2.5暴露与肾功能下降之间关联的部分中介作用一致。这些代谢组学改变可能为与环境、饮食因素和肾脏健康相关的生物学反应提供见解。嘌呤、谷胱甘肽和酪氨酸代谢可能代表饮食-环境相互作用的潜在代谢组学特征。然而，从代谢组学改变得出的氧化应激相关生物学解释是间接证据，在考虑潜在的临床应用之前，需要通过纵向和实验研究进一步验证。