上皮AhR–NKX3-1–衰老轴调控过敏性鼻炎的屏障功能与炎症反应

《Allergy》：Epithelial AhR–NKX3-1–Senescence Axis Drives Barrier Function and Inflammation in Allergic Rhinitis

　　

摘要

背景

过敏性鼻炎（AR）是一种常见的呼吸道疾病，其特征是上皮屏障功能障碍和Ⅱ型炎症。虽然芳烃受体（AhR）调节黏膜免疫和上皮稳态，但其在AR中导致的上皮病理学作用尚不明确。本研究旨在确定AhR信号通路对AR发病机制的贡献，并找出连接屏障功能障碍与Ⅱ型炎症的下游机制。

方法

在AR患者和对照组的鼻组织中分析了AhR的表达和转录组特征。使用AhR缺陷（AhR^-/-）小鼠以及CC10-CreER^TM; p16^f/f（p16^cKO）小鼠来评估AhR信号通路和p16依赖的上皮衰老相关程序对过敏性炎症和屏障完整性的影响。通过转录组分析探讨了相关机制，并通过分子对接和功能测定评估了药理调节作用。

结果

在AR患者的鼻上皮细胞中，AhR表达显著增加。AhR^-/- AR小鼠表现出Ⅱ型炎症减轻和上皮屏障完整性保持。转录组分析显示AR上皮中存在与衰老相关的特征。AhR缺陷在原代上皮培养和AhR^-/-小鼠中显著减少了与衰老相关的程序。与此一致，p16^cKO AR小鼠表现出过敏性炎症减轻和屏障功能改善。从机制上讲，NKX3-1被鉴定为与AhR相互作用的调控因子，参与细胞周期停滞。功能获得和丧失研究证实NKX3-1促进了过敏原诱导的上皮衰老相关程序。最后，姜黄素通过抑制AhR和NKX3-1的表达减轻了与衰老相关的表型。

结论

这些发现支持了一个情境依赖的模型，即AhR–NKX3-1相关的上皮衰老程序会导致AR中的屏障功能障碍和过敏性炎症。

图解摘要

本研究探讨了AhR相关的上皮信号通路及其对屏障功能障碍和过敏性炎症的贡献。AR鼻上皮中的AhR活性增加，与衰老相关的转录程序和SASP炎症信号有关。AhR缺陷和CC10谱系富集的p16删除可减轻与衰老相关的程序，改善屏障完整性，并在体内减少Ⅱ型炎症。NKX3-1参与AhR介导的上皮细胞周期停滞和衰老相关反应，而姜黄素可以减轻过敏原诱导的与衰老相关的表型。AhR：芳烃受体；ALI：气液界面；AR：过敏性鼻炎；ARNT：芳烃受体核转运蛋白；ChIP：染色质免疫沉淀；NKX3-1：NK3同源框1；RNA seq：RNA测序；SASP：与衰老相关的分泌表型；TNSS：总鼻症状评分；WT：野生型；XRE：外源性响应元件。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向相应作者索取。原始测序数据已存入CNCB序列读取档案（人类样本的BioProject ID：PRJCA038464，小鼠样本的PRJCA042766）。此处重新分析的先前发表的scRNA-Seq数据可在GSE261706中获取。