从损伤到退化：培养皿模型中人星形胶质细胞创伤性脑损伤过程中延迟发生的脂质介导的神经毒性

《Cell Death & Disease》：From injury to degeneration: delayed lipid-mediated neurotoxicity in a human astrocyte traumatic brain injury in-a-dish model

　　

摘要

创伤性脑损伤（TBI）是导致长期神经系统功能障碍的主要原因，而反复发生的轻度TBI（rmTBI）与慢性神经退行性病变的关联日益显著。临床证据表明，rmTBI会创造一个持续的易损伤窗口期。然而，将反复的机械应力转化为延迟性神经元损伤的星形胶质细胞内在机制仍不明确。特别是，rmTBI是否会在人类星形胶质细胞中引发特定的脂质介导的神经毒性反应尚不清楚。我们利用体外培养的人类星形胶质细胞模型，对星形胶质细胞施加可控的重复性轻度损伤。反复的损伤会导致星形胶质细胞出现一系列特征性变化，包括细胞骨架重塑、活性氧积累、细胞体积的双相变化、细胞外基质重塑以及脂质滴的形成。对经rmTBI处理的星形胶质细胞培养基进行脂质组学分析发现，其中某些生物活性二酰基甘油脂类（DGs）的含量显著增加。当这种培养基作用于人类皮层神经元时，会损害神经元功能和形态，增加细胞凋亡，并激活蛋白激酶Cδ（PKCδ）。通过药物抑制PKCδ，可以减轻rmTBI星形胶质细胞培养基的神经毒性作用。这些发现支持这样一种模型：人类星形胶质细胞通过持续的表型和脂质代谢重塑，保留了某种“损伤记忆”。本研究通过揭示DG-PKCδ轴在延迟性神经毒性中的作用，将PKC信号通路确定为限制rmTBI长期后果的一个可调控目标。

反复的轻度创伤性脑损伤会导致星形胶质细胞功能障碍和代谢失衡，进而破坏脂质稳态。这会引发特定二酰基甘油脂类的异常释放，这些脂质在神经元中激活蛋白激酶C信号通路，进而引发延迟性的神经毒性级联反应。