《Leukemia》：Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma: MAIA final survival analysis
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在MAIA的既往分析中，达雷妥尤单抗联合来那度胺/地塞米松（D-Rd）相较于来那度胺/地塞米松（Rd）在不符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究人员报告了MAIA最终分析中关于长期OS和后续抗
在MAIA的既往分析中，达雷妥尤单抗联合来那度胺/地塞米松（D-Rd）相较于来那度胺/地塞米松（Rd）在不符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究人员报告了MAIA最终分析中关于长期OS和后续抗骨髓瘤治疗的结果。一项方案修正（2021年7月20日）导致MAIA长期延长，在此期间患者接受了OS随访。共有737例患者被随机分配至D-Rd组（n=368）或Rd组（n=369）。中位随访89.3个月（范围0.0–102.2；四分位距85.3–93.0），D-Rd组的中位OS为90.3个月（95%置信区间[CI]，80.8–不可估计[NE]），而Rd组为64.1个月（56.0–70.8）（风险比[HR]，0.67；95% CI，0.55–0.82）；估计的7年OS率分别为53.1%（95% CI，47.8–58.2）和39.3%（34.1–44.5）。D-Rd组的中位至后续抗骨髓瘤治疗时间未达到（95% CI，84.1–NE），而Rd组为42.4个月（33.5–50.6）（HR，0.51；95% CI，0.41–0.63；P<0.0001）。84例患者发生不良事件导致的死亡（D-Rd组，n=44/364 [12%]；Rd组，n=40/365 [11%]）。经过>7年的随访，D-Rd在不符合移植条件的NDMM患者中展示了中位OS（7.5年）的新基准，进一步支持一线D-Rd的使用以最大化生存。
**论文解读：MAIA最终生存分析——达雷妥尤单抗联合来那度胺/地塞米松在不符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤中的长期疗效**
**研究背景与问题**
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，新诊断患者（newly diagnosed multiple myeloma, NDMM）中相当一部分因高龄（≥65岁）或合并症而不适合接受高剂量化疗联合自体干细胞移植（autologous stem cell transplant, ASCT）。这类不符合移植条件（transplant-ineligible）患者的治疗策略以免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂及单克隆抗体联合方案为主。达雷妥尤单抗（daratumumab, Dara）是一种靶向CD38的人源IgGκ单克隆抗体，具有直接抗肿瘤和免疫调节双重作用机制。既往MAIA研究（一项3期随机对照试验）已证实，在中位随访28.0个月和56.2个月时，达雷妥尤单抗联合来那度胺（lenalidomide）/地塞米松（dexamethasone）（D-Rd）相较于单用来那度胺/地塞米松（Rd）显著改善无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS），且安全性可控。然而，长期随访数据，尤其是中位OS的最终确定，以及后续治疗模式和死亡原因的系统分析仍属空白。因此，本研究旨在通过MAIA试验的最终分析，在约7.5年的中位随访后，明确D-Rd方案在不符合移植条件的NDMM患者中的长期生存获益、亚组效果、后续治疗需求及死亡相关安全性。
**研究方法与技术**
本研究为多中心、开放标签、随机、活性对照的3期临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02252172），样本队列来源于全球多个研究中心，共纳入737例不符合移植条件的NDMM患者（年龄≥18岁，ECOG体能状态评分0-2，因年龄≥65岁或合并症不适合ASCT）。主要关键技术方法包括：（1）随机化与分层：按1:1比例随机分配至D-Rd组（n=368）或Rd组（n=369），分层因素包括国际分期系统（International Staging System, ISS）疾病分期（I/II/III）、地理区域（北美/其他）和年龄（<75岁/≥75岁）；（2）治疗方案：D-Rd组接受达雷妥尤单抗（16 mg/kg静脉注射，每周一次×2周期，后每2周一次×4周期，再后每4周一次）联合来那度胺（25 mg口服，第1-21天，28天周期）和地塞米松（40 mg口服，第1、8、15、22天），Rd组接受相同剂量的来那度胺和地塞米松，治疗持续至疾病进展或不可耐受毒性；（3）疗效评估：采用国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group, IMWG）标准，通过计算机算法评估反应和疾病进展；微小残留病（minimal residual disease, MRD）采用下一代测序（clonoSEQ assay v2.0）检测，灵敏度10
-5，于基线、疑似完全缓解（CR）或严格CR时，以及第1周期第1天后的12、18、24、30、36、48、60个月（±1个月）进行评估；（4）统计分析：主要终点为PFS（已报告），次要终点包括OS、至后续抗骨髓瘤治疗时间等，采用意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群，使用Kaplan-Meier法估计生存分布，分层Cox回归模型计算风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI），亚组分析采用非分层Cox模型。
**研究结果**
**患者特征与治疗暴露**
ITT人群共737例，D-Rd组368例，Rd组369例。中位年龄73岁（范围45-90岁），两组基线特征均衡。中位随访89.3个月（范围0.0-102.2个月）。D-Rd组78%患者终止治疗，主要原因为疾病进展（33%）和不良事件（16%）；Rd组相应为95%、39%和26%。
**总生存期（OS）**
D-Rd组中位OS为90.3个月（95% CI: 80.8-不可估计[NE]），Rd组为64.1个月（95% CI: 56.0-70.8），HR=0.67（95% CI: 0.55-0.82）。估计的7年OS率：D-Rd组53.1%（95% CI: 47.8-58.2），Rd组39.3%（95% CI: 34.1-44.5）。D-Rd组中位OS首次达到，标志着在不符合移植条件的NDMM人群中建立了新的基准（7.5年）。
**亚组分析**
按年龄分层（<70岁、≥70至<75岁、≥75岁、≥80岁），D-Rd组OS均优于Rd组，HR分别为0.66、0.70、0.67和0.64。按基线特征进行的预设亚组分析显示，D-Rd的OS获益在各亚组中一致，包括高细胞遗传学风险患者（del(17p)、t(14;16)或t(4;14)阳性）。交互作用P值提示年龄、性别、种族、地区、ISS分期、细胞遗传学风险等均无显著异质性（P>0.05），仅基线肝功能存在交互（P=0.041），但D-Rd仍显示获益趋势。
**微小残留病（MRD）状态与OS**
由于本次分析未收集新的MRD数据，MRD阴性率及持续≥12个月MRD阴性率（10
-5阈值）与既往分析（中位随访64.5个月）相同：D-Rd组MRD阴性率32%（118/368），Rd组11%（41/369）；持续MRD阴性率19%（69/368） vs 4%（15/369）。不论是否达到MRD阴性或持续MRD阴性，D-Rd组OS均优于Rd组，提示D-Rd的生存获益独立于MRD状态。
**至后续抗骨髓瘤治疗时间**
D-Rd组中位至后续治疗时间未达到（95% CI: 84.1-NE），Rd组为42.4个月（95% CI: 33.5-50.6），HR=0.51（95% CI: 0.41-0.63，P<0.0001）。将非进展死亡作为竞争事件的后验分析结果一致。D-Rd组仅38%患者接受≥1线后续治疗，而Rd组为55%。后续治疗中最常见的药物为硼替佐米（bortezomib, 28% vs 42%）、达雷妥尤单抗（6% vs 29%）和卡非佐米（carfilzomib, 7% vs 12%）。Rd组中29%患者在后线治疗中接受了含达雷妥尤单抗的方案，而D-Rd组仅6%。未观察到BCMA-或GPRC5D靶向治疗的使用。
**安全性**
安全性人群中，D-Rd组48%死亡，Rd组60%死亡，主要死因为疾病进展（21% vs 24%）。不良事件作为主要死因的比例相似（12% vs 11%），大多与治疗无关。感染/侵染（2% vs 8%）、一般状况/给药部位条件（3% vs 1%）、肿瘤（良性、恶性或未特指，3% vs 1%）和心脏疾病（<1% vs 2%）在两组间有差异。30天内死亡比例分别为9%和10%，主要归因于不良事件。未发现新的安全性信号。
**讨论与结论**
本研究最终分析显示，D-Rd方案在不符合移植条件的NDMM患者中，中位OS达到90.3个月（7.5年），较Rd组（64.1个月）延长超过2年，建立了该人群的生存新基准。OS获益在各年龄亚组（包括≥80岁）和高危细胞遗传学患者中均一致。D-Rd组后续治疗需求显著延迟且比例更低，表明其持久的治疗获益。尽管Rd组中约30%患者在后线接受了含达雷妥尤单抗的方案，但D-Rd一线使用仍显示出更优的OS，提示早期联合达雷妥尤单抗的重要性。与同类研究（如ALCYONE、SWOG S0777、IMROZ、CEPHEUS）相比，MAIA提供了最长的OS随访数据，且D-Rd的HR（0.67）与D-VMP（0.65）相似，但MAIA患者年龄更大（中位73岁 vs 63岁），进一步凸显其临床价值。研究局限性包括开放标签设计可能引入偏倚、部分亚组样本量较小、以及长期随访中未收集新的不良事件数据。总体而言，本次最终分析支持D-Rd作为不符合移植条件的NDMM患者的一线标准治疗方案，以最大化生存获益。
