HisToSpatialCNV：一种从组织病理学图像预测空间拷贝数变异的可解释深度学习方法

《Nature Biomedical Engineering》：HisToSpatialCNV: an interpretable deep learning method predicting spatial copy number variations from histopathology images

　　

拷贝数变异（CNV）是癌症进展的关键驱动因素，然而目前尚缺乏直接从苏木精-伊红（H&E）染色图像预测空间CNV的方法。研究人员提出了HisToSpatialCNV，一种多尺度深度学习框架，整合来自H&E染色图像的组织病理学特征以推断空间CNV模式。通过将可解释特征提取与图神经网络及多头自注意力相结合，该方法能够捕获局部和整体组织背景。在HER2⁺乳腺癌、皮肤癌和脑癌数据集上的应用表明，HisToSpatialCNV优于现有的空间基因表达推断方法，并且预测的CNV与基因表达之间具有高度一致性。此外，它还实现了肿瘤亚克隆鉴定、系统发育重建以及与肿瘤进展相关的通路改变检测。HisToSpatialCNV在HER2⁺患者中可跨Visium和Xenium空间转录组学平台泛化。将HisToSpatialCNV HER2⁺模型应用于TCGA HER2⁺组织病理学数据，识别出与TCGA HER2⁺患者不同生存结局相关的空间-分子亚型。通过将组织病理学与空间基因组学连接起来，HisToSpatialCNV为仅利用常规病理图像研究瘤内异质性提供了一种强大且经济有效的工具。

组织病理学成像被广泛视为癌症诊断的金标准，其中苏木精-伊红（H&E）染色最为常用。相比影像学标志物和基因组标志物，H&E图像成本更低，且能直接展示组织结构和细胞形态，有助于理解肿瘤异质性和肿瘤微环境。拷贝数变异（CNV）是癌症进展的关键驱动因素，通常为超过1 kb的大规模基因组改变，与乳腺癌、结直肠癌、胃癌、卵巢癌等多种癌症密切相关，并常涉及癌基因和抑癌基因。然而传统CNV检测技术费用高昂，难以大规模应用；现有计算方法或仅从空间转录组推断CNV，或从组织图像预测基因表达而非CNV，目前尚无直接从H&E图像预测空间CNV的方法。为此，研究人员提出HisToSpatialCNV，一种可解释的多尺度深度学习框架，直接从H&E图像推断空间CNV，以填补病理图像与空间基因组学之间的空白。该研究发表于《Nature Biomedical Engineering》。

研究人员主要采用以下技术路线：使用5例HER2⁺乳腺癌患者的26张Visium切片、3例皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者的9张ST切片、7例脑癌患者的49张Visium切片作为训练和验证队列；以TCGA 92例HER2⁺乳腺癌、HTAN WashU队列2例乳腺癌（含全外显子测序数据）以及Xenium平台样本作为外部队列。以配对空间转录组经inferCNV推断的CNV作为训练标签。方法上，利用CellProfiler（或ResNet-50/UNI）提取H&E图像的可解释形态学特征，由3层残