综述：Naringenin对糖尿病肾病的影响：一项啮齿动物研究的系统评价与Meta分析

《Food Science & Nutrition》：Effects of Naringenin on Diabetic Nephropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Rodent Studies

　　

糖尿病肾病（DN）是糖尿病的常见并发症。大量临床前研究报告了NAR治疗DN的不一致结果。本综述旨在评估NAR对DN啮齿动物模型的影响，为未来研究和临床转化提供见解。研究人员检索了国际生物医学和权威中文数据库，从建库至2025年11月30日的相关记录。采用随机效应Meta分析评估标准化均数差（SMD）和95%置信区间（CI），p ≤ 0.05表示统计学显著性。进行亚组分析和敏感性分析以评估结果的稳健性。本研究共纳入12项研究。合并分析主要表明，NAR降低了血糖（SMD = ?3.10, 95% CI [?4.48, ?1.73]），并保护了肾功能（24小时尿蛋白：SMD = ?4.86, 95% CI [?5.85, ?3.87]；血清肌酐：SMD = ?4.51, 95% CI [?6.60, ?2.41]）。NAR还减轻了肾脏氧化应激（丙二醛：SMD = ?2.84, 95% CI [?4.62, ?1.07]；谷胱甘肽：SMD = 1.73, 95% CI [0.62, 2.84]）和纤维化（纤维连接蛋白：SMD = ?6.60, 95% CI [?12.07, ?1.12]；转化生长因子-β₁：SMD = ?4.42, 95% CI [?8.05, ?0.78]）。这些发现表明，NAR可能通过调节血糖、抑制肾脏氧化应激和纤维化，在DN中产生潜在的多靶点肾脏保护作用。本研究在PROSPERO注册，注册号为CRD420251274617。

**1 引言**
糖尿病肾病（DN）作为糖尿病常见微血管并发症，全球患病率持续上升，约12%–55%病例进展至终末期肾病（ESRD），且是ESRD主要死亡原因之一。当前临床治疗主要依赖肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂及盐皮质激素受体拮抗剂等合成药物，但存在疗效有限、不良反应多及患者依从性差等局限，难以满足临床需求。柚皮素（Naringenin, NAR）是一种天然多酚黄酮类化合物，广泛存在于柑橘类水果及部分药用植物中，以苷元（naringenin）和糖苷（naringin）两种形式存在，具有调节糖脂代谢、抗炎、抗氧化、抗纤维化、免疫调节、抗癌及神经保护等多重药理活性。越来越多临床前证据表明，NAR可通过调节糖脂代谢及氧化应激对糖尿病肾损伤发挥保护作用，但部分研究结果存在矛盾，如对体重、超氧化物歧化酶（SOD）水平的影响不一致。因此，有必要通过系统评价与Meta分析对现有文献进行客观定量综合，明确NAR对DN的作用。

**2 方法与材料**
**2.1 检索策略**
全面检索国际生物医学数据库（PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library）及权威中文医学平台（CNKI、万方、VIP），检索时限从建库至2025年11月30日。检索词包括“naringenin”“naringin”“Diabetic Nephropathy”“Diabetic Kidney Disease”等，结合MeSH词和自由词，并补充检索纳入研究参考文献中的潜在相关文献。

**2.2 选择标准**
依据PICOS原则制定纳入标准：P（人群）为DN模型；I（干预）为NAR（naringenin或naringin）治疗，不限给药途径、剂量或疗程，可单独或联合其他治疗；C（对照）为空白对照或安慰剂/赋形剂；O（结局）至少包含一项肾保护指标，如血糖、体重、肾指数、24小时尿蛋白、尿白蛋白、肌酐、尿素、白蛋白等；S（研究设计）为啮齿动物DN模型的临床前实验研究，不限语言。排除标准包括重复发表、非动物实验、无对照或交叉设计、无法获取全文或数据、研究其他NAR衍生物或无法区分NAR与其他活性成分的研究。

**2.3 数据提取**
由两名研究人员独立进行文献筛选与数据提取，使用Endnote 21软件管理文献并去重。先通过标题和摘要排除明显不符合纳入标准的文献，再阅读全文筛选。提取内容包括文章标题、作者、发表年份、动物模型、样本量、干预措施、结局指标等。若研究中存在多个剂量组，优先提取最高剂量组数据；纵向结局数据收集终点测量值；多组设计中对照组样本量按比例分配。提取结果交叉核对，分歧由第三位研究人员协商解决。

**2.4 质量评估**
两名研究人员使用动物实验系统评价中心（SYRCLE）偏倚风险评估工具独立评估纳入研究质量。该工具包含10个条目：序列生成、基线特征、分配隐藏、随机饲养、照料者盲法、随机结局评估、结局评估者盲法、数据报告完整性、选择性结局报告、其他偏倚。每个条目评为“低风险”“高风险”或“不确定”。评估结果分歧时，共同审查原始数据达成共识，无法达成时由第三位研究人员裁决。

**2.5 数据合成与分析**
采用Review Manager 5.4进行Meta分析，连续数据以标准化均数差（SMD）为效应量，运用随机效应模型合并效应量及其95%置信区间（CI）。异质性评估：I² ≤ 50%且p ≥ 0.1表示无异质性，I² > 50%或p < 0.1表示存在显著异质性。通过逐一剔除法进行敏感性分析或亚组分析探讨异质性来源。当亚组纳入超过10项研究时，采用Egger检验和剪补法评估发表偏倚。

**3 结果**
**3.1 研究选择**
依据PRISMA指南，初检共获得1356篇文献，去重后保留1004篇。经标题/摘要筛选，58篇进入全文审查，最终12项研究符合纳入标准进行Meta分析。

**3.2 研究特征**
12项研究发表于2016年至2023年，动物模型包括Wistar大鼠、Sprague Dawley（SD）大鼠、C57BL/6J小鼠、C57BL/6小鼠、db/db小鼠及Mus musculus castaneus小鼠，均采用链脲佐菌素（STZ）诱导DN模型。干预组给予NAR（naringenin 9项，naringin 3项）灌胃，剂量范围5–200 mg/kg，疗程2–12周；对照组给予等量蒸馏水、生理盐水、0.5%羧甲基纤维素钠或溶剂注射。各研究在剂量、给药时机、疗程、结局指标及主要结论方面存在差异。

**3.3 偏倚风险与质量**
纳入研究偏倚风险评分为3–4分，其中6项研究评为3分，7项评为4分。仅1项研究明确描述使用随机数字表生成分配序列；其余11项未提供随机序列生成细节。所有研究报告了基线资料（体重、血糖、肾功能）并显示组间均衡，但均未充分描述分配隐藏或随机饲养措施。7项研究采用不同干预方式（尾静脉注射和灌胃）但未明确报告研究者盲法，6项研究采用相同干预方式但盲法信息不足。结局评估是否随机或盲法均不明确。所有研究完整报告主要结局数据，方法部分列出的结局在结果中一致报告，无选择性遗漏。7项研究未报告样本量计算或注册信息，其余6项未发现其他偏倚。

**3.4 NAR的代谢调节**
**3.4.1 对血糖的影响**
11项研究评估了NAR对空腹血糖的影响，合并分析显示NAR组血糖显著低于对照组（SMD = ?3.10, 95% CI [?4.48, ?1.73], p < 0.01），研究间存在显著异质性（I² = 88%, p < 0.01）。

**3.4.2 对体重的影响**
6项研究评估了NAR对体重的影响，合并结果显示两组体重变化无统计学差异（SMD = ?0.15, 95% CI [?1.04, 0.74], p = 0.74），异质性显著（I² = 17.13%, p < 0.01）。

**3.5 NAR对肾功能的保护**
**3.5.1 对24小时尿蛋白（24 h-Upro）的影响**
5项研究显示NAR组24 h-Upro水平显著降低（SMD = ?4.86, 95% CI [?5.85, ?3.87], p < 0.01），异质性低（I² = 5%, p = 0.38）。

**3.5.2 对尿白蛋白的影响**
3项研究显示NAR组尿白蛋白水平显著降低（SMD = ?3.77, 95% CI [?6.90, ?0.63], p < 0.05），异质性显著（I² = 79%, p < 0.01）。

**3.5.3 对血清肌酐（Scr）的影响**
9项研究显示NAR组Scr水平显著降低（SMD = ?4.51, 95% CI [?6.60, ?2.41], p < 0.01），异质性显著（I² = 91%, p < 0.01）。

**3.5.4 对血清尿素的影响**
3项研究显示NAR组血清尿素水平显著降低（SMD = ?5.10, 95% CI [?9.26, ?0.95], p < 0.05），异质性显著（I² = 92%, p < 0.01）。

**3.5.5 对血清白蛋白的影响**
4项研究显示两组血清白蛋白水平无显著差异（SMD = ?0.46, 95% CI [?3.20, 2.28], p = 0.74），异质性显著（I² = 93%, p < 0.01）。

**3.5.6 对血尿素氮（BUN）的影响**
5项研究显示NAR组BUN水平显著降低（SMD = ?3.27, 95% CI [?4.28, ?2.26], p < 0.01），异质性中等（I² = 44%, p = 0.13）。

**3.6 NAR的抗氧化作用**
**3.6.1 对SOD的影响**
5项研究显示两组肾组织SOD变化无统计学差异（SMD = 1.62, 95% CI [?0.86, 4.10], p = 0.20），异质性显著（I² = 17.13%, p < 0.01）。

**3.6.2 对丙二醛（MDA）的影响**
3项研究显示NAR组肾组织MDA水平显著降低（SMD = ?2.84, 95% CI [?4.62, ?1.07], p < 0.01），异质性显著（I² = 69%, p < 0.05）。

**3.6.3 对谷胱甘肽（GSH）的影响**
4项研究显示NAR组肾组织GSH水平显著升高（SMD = 1.73, 95% CI [0.62, 2.84], p < 0.01），异质性显著（I² = 66%, p < 0.05）。

**3.6.4 对过氧化氢酶（CAT）的影响**
3项研究显示两组CAT变化无统计学差异（SMD = 1.67, 95% CI [?0.42, 3.77], p = 0.12），异质性显著（I² = 86%, p < 0.01）。

**3.7 NAR的抗肾脏纤维化作用**
**3.7.1 对纤维连接蛋白（FN）的影响**
3项研究显示NAR组肾组织FN水平显著降低（SMD = ?6.60, 95% CI [?12.07, ?1.12], p < 0.05），异质性显著（I² = 91%, p < 0.01）。

**3.7.2 对转化生长因子-β₁（TGF-β₁）的影响**
3项研究显示NAR组TGF-β₁水平显著降低（SMD = ?4.42, 95% CI [?8.05, ?0.78], p < 0.05），异质性显著（I² = 89%, p < 0.01）。

**3.7.3 对肾指数（KI）的影响**
5项研究显示NAR组KI显著降低（SMD = ?1.95, 95% CI [?3.10, ?0.80], p < 0.01），异质性显著（I² = 78%, p < 0.01）。

**3.8 亚组分析**
根据NAR剂量（低剂量< 50 mg/kg，高剂量50–100 mg/kg）和疗程（短期4–8周，长期8–12周）进行亚组分析。总体而言，NAR治疗在所有亚组中均显示有益作用。对血糖的影响：低剂量组降糖效果更优（p = 0.002），长期干预优于短期（p = 0.001）。对体重的影响：各亚组均无显著差异。对24 h-Upro的影响：高剂量（p < 0.001）和长期干预（p < 0.001）效果更显著。对Scr的影响：高剂量（p < 0.001）和长期干预（p < 0.001）效果更显著。对血清白蛋白的影响：所有亚组均无显著改善。对BUN的影响：低剂量（p < 0.001）和长期干预（p = 0.003）效果更显著。对SOD的影响：高剂量组效果更显著（p = 0.002），疗程间无显著差异。对GSH的影响：低剂量组效果更显著（p = 0.001），短期干预有效（p = 0.04）。对KI的影响：高剂量（p < 0.001）和长期干预（p = 0.001）效果更显著。

**3.9 敏感性分析与发表偏倚**
对血糖、体重、24 h-Upro、Scr、BUN、SOD和KI进行敏感性分析，逐一剔除后合并效应量稳健。对血糖（纳入超过10项研究）进行Egger检验，漏斗图不对称（p < 0.001），提示存在发表偏倚。剪补法校正后效应量与原始估计高度一致，表明偏倚不太可能实质性改变总体结论。

**4 讨论**
本研究首次通过系统评价与Meta分析全面评估NAR（主要为naringenin和naringin）在DN啮齿动物模型中的疗效与治疗潜力。12项研究结果表明，NAR可能在DN进展的多个关键阶段发挥保护作用：代谢调节方面有效降低血糖；肾功能方面显著降低Scr、BUN、24 h-Upro和尿白蛋白，改善肾小球滤过功能并减轻屏障损伤；肾脏病理组织学方面通过降低KI减轻肾肥大，下调纤维化相关标志物FN和TGF-β₁表达，抑制肾脏结构重塑和纤维化；氧化应激方面显著降低肾组织MDA并升高GSH，有效缓解氧化应激。所有结局指标均存在不同程度异质性，亚组分析提示异质性可能源于动物种属、剂量方案和疗程差异。敏感性分析显示合并结果稳健。

**4.1 NAR可能介导综合性肾脏保护作用**
NAR的肾保护作用并非通过单一分子靶点，而是反映对病理生理级联反应的整合调节。持续高血糖启动代谢紊乱、氧化应激、炎症激活和细胞外基质积累的自我放大循环，最终导致进行性肾纤维化和功能下降。NAR似乎在此网络的多节点处干预。

**4.1.1 NAR可能破坏葡萄糖-氧化通路**
NAR显著降低空腹血糖（SMD = ?3.10），其降糖活性可能减轻糖毒性驱动的线粒体功能障碍和活性氧（ROS）生成，降低下游损伤的氧化负荷。实验研究表明，NAR可通过激活雌激素受体β（ERβ）依赖性通路恢复胰腺β细胞质量并增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，改善糖代谢；还可增加骨骼肌细胞中AMP活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，促进外周组织葡萄糖摄取。此外，NAR改善脂质谱（降低总胆固醇、甘油三酯、低密度和极低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白），通过改善全身糖脂代谢，减弱高血糖驱动的蛋白激酶C（PKC）激活、晚期糖基化终末产物（AGE）形成和多元醇通路流量，这些过程是DN肾脏氧化应激启动的核心。

**4.1.2 NAR可能减轻氧化应激驱动的炎症和纤维化信号**
高血糖诱导的活性物质过量产生及后续炎症介质释放是DN发病机制的关键组成部分。NAR降低肾MDA并升高GSH，有效缓解DN模型肾脏氧化应激。这些抗氧化效应不仅是平行获益，更可能是NAR抗炎和抗纤维化作用的机制前提，因为ROS清除可减弱NF-κB激活和TGF-β₁信号。既往研究还报告NAR治疗后血浆和肾组织中促炎细胞因子（白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6）降低。NAR的抗氧化和抗炎作用与其抑制NF-κB p65核转位及下游炎症介质表达密切相关。SOD和CAT指标未达统计学显著性，推测NAR可能主要通过直接清除ROS和增强非酶抗氧化防御（如GSH再生）发挥作用，而非在所有实验背景下均匀激活内源性抗氧化酶系统；此外，研究间在肾组织采样部位、匀浆程序和酶活性测定方法上的差异可能贡献不一致结果。

**4.1.3 NAR可能通过TGF-β/Smad通路抑制肾纤维化**
NAR显著下调肾FN和TGF-β₁表达，表明其具有明确的抗纤维化潜力。KI降低进一步支持NAR在减轻肾肥大和结构重塑中的有益作用。在病理生理框架中，TGF-β₁上调是紧密耦合于上游代谢和氧化紊乱的终末效应事件。高血糖和ROS刺激潜伏TGF-β₁激活，炎症因子进一步放大TGF-β受体信号和Smad3磷酸化，导致上皮-间充质转化和细胞外基质积累。既往研究显示，NAR能显著抑制Smad3激活并上调Smad7表达，表明NAR是有效的Smad3抑制剂；还可下调TGF-β₁基因转录，干扰TGF-β₁与其受体结合，从而抑制TGF-β/Smad3信号级联。通过抑制TGF-β₁在转录和受体水平，NAR不仅减少直接促纤维化信号，还阻断炎症和纤维化通路之间的串扰，因为TGF-β₁自身可进一步刺激ROS产生和NF-κB活性，形成自我维持的损伤循环。

**4.2 NAR治疗DN的非线性剂量-反应关系**
亚组分析显示NAR在DN啮齿动物模型中存在非典型剂量-反应关系：< 50 mg/kg剂量在血糖和GSH调节上优于50–100 mg/kg剂量，而24 h-Upro、Scr、SOD和KI的改善则在50–100 mg/kg剂量组更显著。可能原因包括：NAR可能存在饱和效应或“治疗窗口”，过高剂量因溶解度或生物利用度降低导致疗效减弱；不同病理过程对剂量敏感性不同，肾功能保护可能需高于代谢或抗氧化调节的剂量；纳入研究均未报告药代动力学参数，无法排除全身暴露或血浆药物浓度差异的混杂效应。

**4.3 NAR治疗DN的时间依赖性效应**
长期干预（8–12周）在血糖、24 h-Upro、Scr、BUN和KI等多数结局上效果更优，这与逆转或减轻慢性肾脏病病理变化需持续治疗暴露的临床认知一致。短期干预（4–8周）则显著增加肾GSH水平，提示NAR的抗氧化效应可能更快显现。这种时间依赖性模式提示临床前研究中观察窗口的选择应与具体研究终点相匹配，也为未来临床试验设计提供重要方法学参考。

**4.4 局限性与未来展望**
本Meta分析存在以下局限性：结局指标间显著异质性，尽管进行了亚组分析，残余异质性仍存在，可能源于动物种系、剂量方案和结局评估方法不标准化；纳入研究方法学质量普遍低至中等，许多研究未充分报告随机化、分配隐藏或盲法等关键设计要素；证据完全来自啮齿动物模型，无法完全复现人类糖尿病肾病的复杂性，包括遗传背景、合并症和多药治疗；发表偏倚对合并估计的有效性构成威胁，Egger检验提示血糖漏斗图不对称，剪补法校正后效应量方向一致，但统计校正不能消除效应量膨胀的潜在风险；纳入研究样本量小（通常每组5–10只），且均未前瞻性注册，选择性报告和发表偏倚可能夸大SMD估计值；NAR的剂量-反应关系尚不明确，药代动力学数据严重不足，无研究测量血浆或组织NAR浓度，无法建立暴露-反应关系；现有证据局限于临床前阶段，任何关于NAR临床效用的推断均为假设性且不成熟。

**5 结论**
本Meta分析纳入12项研究，显示NAR在DN啮齿动物模型中发挥显著肾保护作用，具体表现为有效降低血糖、改善肾功能、减轻肾脏氧化应激和纤维化。治疗获益在50–100 mg/kg剂量和8–12周疗程时更为显著。然而，这些发现基于有限证据基础，存在样本量小、异质性大、方法学质量低至中等及发表偏倚概率高等问题。尽管NAR在临床前模型中显示多靶点治疗潜力，其在人类糖尿病肾病中的疗效和安全性尚未得到证实。因此，NAR应被视为进一步临床前和早期临床研究的候选药物，而非已确立的DN治疗干预措施。