《Annals of Oncology》：Atezolizumab with or without tiragolumab in unresectable esophageal squamous cell carcinoma following definitive concurrent chemoradiotherapy (SKYSCRAPER-07): a randomised, phase III study
编辑推荐：
背景：不可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者在接受根治性同步放化疗（dCRT）后仍需新疗法以改善生存。研究人员探讨了阿替利珠单抗（atezolizumab）±替瑞利单抗（tiragolumab）对比安慰剂在该人群中的疗效与安全性。患者与方法：SKYSCRAPE
背景：不可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者在接受根治性同步放化疗（dCRT）后仍需新疗法以改善生存。研究人员探讨了阿替利珠单抗（atezolizumab）±替瑞利单抗（tiragolumab）对比安慰剂在该人群中的疗效与安全性。患者与方法：SKYSCRAPER-07（NCT04543617）为一项在全球28个国家166个中心开展的随机、安慰剂对照III期试验。成年II–IVA期局部晚期及选择性IVB期ESCC、接受dCRT后未进展者按1:1:1随机接受阿替利珠单抗1200 mg联合替瑞利单抗600 mg、阿替利珠单抗1200 mg联合安慰剂或双安慰剂，每3周静脉给药1次，共17周期。分层检验的主要终点为研究者评估无进展生存（INV-PFS）进而总生存（OS）：先比阿替利珠单抗+替瑞利单抗vs安慰剂，再比阿替利珠单抗单药vs安慰剂。结果：2020年9月28日至2023年8月31日共入组760例（三臂n=257/250/253）。中位随访25.0个月，阿替利珠单抗+替瑞利单抗vs安慰剂未显著改善INV-PFS（HR 0.82，95% CI 0.65–1.03；p=0.0947）或OS（HR 0.91，95% CI 0.70–1.18；描述性p=0.4772）；而阿替利珠单抗单药vs安慰剂显著改善OS（HR 0.69，95% CI 0.52–0.91；描述性p=0.0085）与INV-PFS（HR 0.74，95% CI 0.58–0.93）。治疗相关不良事件率分别为74.8%、65.2%、55.4%，治疗相关死亡率为1.2%、0.8%、1.6%。结论：SKYSCRAPER-07未达主要终点；但dCRT后阿替利珠单抗单药较安慰剂带来具临床意义的OS与PFS获益。
研究背景方面，食管癌（EC）全球发病居第11位、癌症死亡第7位，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）约占85%，东亚尤其中国高发。多数患者初诊即为晚期，超50%不可切除，当前标准治疗（SoC）为根治性同步放化疗（dCRT）后主动监测，但高达70%进展或复发，生存极差。自1991年dCRT确立为SoC以来，所有延长生存的探索均告失败。放化疗可重塑肿瘤免疫微环境（如CD3+/CD8+淋巴细胞增多），为后续免疫检查点抑制剂（ICI）巩固治疗提供理论基础；PACIFIC与ADRIATIC研究已在肺癌证实PD-L1 ICI巩固治疗价值，但ESCC领域尚缺III期证据。T细胞免疫球蛋白及ITIM结构域（TIGIT）为抑制性检查点，替瑞利单抗（tiragolumab）为抗TIGIT单抗，既往在GO30103、CITYSCAPE、MORPHEUS-EC中显示与阿替利珠单抗（atezolizumab，抗PD-L1）有协同潜力。因此研究人员开展SKYSCRAPER-07，首次评估dCRT后ICI巩固治疗在不可切除局部晚期ESCC的疗效与安全性。
主要技术方法上，研究为28国166中心随机双盲安慰剂对照III期，纳入≥18岁II–IVA期不可切除局部晚期或选择性IVB期（仅锁骨上淋巴结转移）ESCC、ECOG 0–1、dCRT（铂类化疗+50–66 Gy放疗）后未按RECIST v1.1进展者，按地区/分期/PD-L1肿瘤面积阳性（TAP）评分分层，1:1:1分入阿替利珠单抗+替瑞利单抗、阿替利珠单抗+安慰剂、双安慰剂，静注Q3W共17周期或至进展/不可耐受。主要终点按层级检验：先INV-PFS（阿替利珠单抗+替瑞利单抗vs安慰剂），再OS（同对），再OS（阿替利珠单抗单药vs安慰剂）；次要含独立评审机构（IRF）-PFS、PRO（EORTC QLQ-C30/OES18）及CTCAE v5.0安全性。统计用Kaplan–Meier估计、分层log-rank检验与Cox模型，α严格控于5%。
研究结果部分，在“基线特征”中小结：760例随机，男74.2%、亚洲62.8%、中位年龄66岁，三臂均衡；86% PD-L1 TAP≥1%，51% dCRT前为III期，各组dCRT最佳反应（CR/PR/SD）分布相近。“疗效结果”显示：阿替利珠单抗+替瑞利单抗vs安慰剂中位INV-PFS 20.8 vs 16.6个月（HR 0.82，p=0.0947），中位OS 38.6 vs 36.4个月（HR 0.91，p=0.4772），未达主要终点，层级检验终止后续正式检验；但该组合IRF-PFS HR 0.77。阿替利珠单抗单药vs安慰剂中位INV-PFS 29.1 vs 16.6个月（HR 0.74，p<0.05量级），IRF-PFS HR 0.64，中位OS未达vs 36.4个月（HR 0.69，描述性p=0.0085），OS获益在年龄、ECOG、地区各亚组一致，PD-L1 TAP≥10%趋势更优。两ICI组合vs单药阿替利珠单抗反而数值更差（INV-PFS HR 1.13，OS HR 1.36）。“安全性”中，全级别AE率97%/94%/90%，治疗相关AE 74.8%/65.2%/55.4%，3–4级AE 33.9%/27.6%/23.1%，治疗相关死亡1.2%/0.8%/1.6%；免疫相关不良事件（AESI）以甲状腺功能减退最常见（26%/32%/17%），免疫性肺炎致5级各臂2例/1例/0例，总体耐受性与已知阿替利珠单抗谱一致，加替瑞利单抗未增效且毒性略增。“患者报告结局”显示各臂EORTC量表功能、总体健康、症状无临床意义差异。
讨论部分总结：研究人员指出SKYSCRAPER-07是dCRT后不可切除ESCC首个III期ICI巩固治疗报告，双免（阿替利珠单抗+替瑞利单抗）未优于安慰剂，与SKYSCRAPER-01（NSCLC）、KEYVIBE系列、STAR-221等抗TIGIT III期阴性结果汇合，提示TIGIT通路或可操作性存疑，需更好生物标记与机制研究；替瑞利单抗叠加的更高毒性或干扰给药强度。阿替利珠单抗单药则获具临床意义OS（HR 0.69）与PFS（HR 0.74）获益，与日本II期TENERGY（dCRT后阿替利珠单抗12个月，中位OS 31.0个月）互相印证，且PD-L1 TAP越高获益趋势越强。安慰剂臂生存优于历史对照，可能反映现代放疗剂量、亚洲dCRT实践优化及进展后ICI可用。局限含非洲裔仅8例、PD-L1取dCRT前组织（放化疗可改变表达）、替瑞利单抗无效致单药OS未行正式层级检验。结论翻译：SKYSCRAPER-07未达阿替利珠单抗+替瑞利单抗vs安慰剂INV-PFS主要终点；但自dCRT成为SoC数十年来，本研究是首个全球随机对照试验证明dCRT后阿替利珠单抗单药vs安慰剂在不可切除局部晚期ESCC中带来具临床意义的OS与PFS改善。该文发表于《Annals of Oncology》。
